Toggle search
Toggle menu
244,6 tis.
88
18
634,2 tis.
Hrvatska internetska enciklopedija
Toggle preferences menu
Toggle personal menu
Niste prijavljeni
Your IP address will be publicly visible if you make any edits.

Protein-fosfataza 1

Izvor: Hrvatska internetska enciklopedija
More actions
Popis nekih od najvažnijih regulatora (zeleno) i inhibitora (crveno) PP1 (A). Struktura katalitičke podjedinice PP1 bez vezane regulatorne podjedinice (B; gore) i s vezanom podjedinicom MYTP1 (B; dolje) i Inhibitorom-3 (C).

Protein-fosfataza 1 (eng. Protein phosphatase 1; PP1) enzim je iz skupine fosfataza. Ovaj enzim djeluje tako što defosforilira serinske i treoninske aminokiselinske ostatke (zbog čega spada u podskupinu serin/treonin fosfataza) u proteinima, čime mijenja njihovu strukturu i djelovanje.[1][2]

PP1 je kompleks koji se sastoji od dviju podjedinica: velike katalitičke podjedinice koja omogućuje fosfatazno djelovanje enzima i male regulatorne podjedinice (eng. Regulatory Interactors of Protein Phosphatase One; RIPPOs) koja usmjerava djelovanje enzima.[1][2][3] Postoje 4 vrste (izoforme) velike podjedinice i preko 100 malih podjedinica.[1][4] Male podjedinice dijele se na inhibitorne podjedinice koje umanjuju djelovanje PP1 po potrebi i na regulatorne podjedinice koje mijenjaju strukturu velike podjedinice kako bi specifično defosforilirala određenu vrstu proteina.[1][3]

PP1 regulira brojne biokemijske putove i fiziološke funkcije u ljudskom organizmu uključujući sintezu glikogena,[5][6][7] djelovanje glatkih mišićnih stanica,[8] održavanje endotela,[9] mitozu[10] i djelovanje neurona.[4][11] Mutacije u genima koji kodiraju podjedinice PP1 povezane su s brojnim bolestima uključujući rak,[11][12][4] kardiovaskularne bolesti,[13][14] metaboličke poremećaje,[15] autoimune bolesti,[16] bolesti jetre,[17] neurodegenerativne bolesti[18] i mišićne bolesti.[19]

Struktura PP1

PP1 je fosfataza koja je jednako eksprimirana u svim eukariotskim stanicama te je očuvana kroz različite vrste organizama. Kodirana je trima genima koji kodiraju za 4 različite katalitičke podjedinice: PP1 - α, PP1 - β/δ i dvije varijante PP1 - γ.[20][21] 3D struktura prikazuje β - sendvič (eng. beta - sandwich) u sredini koja se nalazi između dvije α - jedinice. Strukturno je podijeljena na N - terminalnu i C - terminalnu domenu.[22] N - terminalna domena je stabilna i stvara aktivno mjesto katalitičke podjedinice gdje se nalazi bimetalni centar.[23] C - terminalna domena je manje stabilna i mjesto je na koje se vežu različiti supstrati. Bimetalni centar je sastavljen od iona Mn2+ i Fe2+ koji su ključni faktori u aktivnosti enzima.[24] Oni vežu molekulu vode čime dolazi do njezine polarizacije te posljedičnog nukelofilnog napada kisika na fosfatnu skupinu. Na površini enzima mogu se vidjeti 3 moguća vezna mjesta za supstrate: hidrofobno (eng. hydrophobic), kiselo (eng. acidic) i C - terminalno mjesto. Supstrati se mogu vezati na sva 3 mjesta odjednom ili na svako pojedinačno. Katalitička podjedinica je ključna za aktivnost enzima, ali je njezina specifičnost niska te ne prepoznaje supstrate s visokom specifičnošću. Specifičnost vezanja i posljedična ciljana aktivnost enzima proizlazi iz regulatornih podjedinica.[25]

Funkcije PP1 i regulatornih podjedinica

Premda su katalitičke podjedinice same po sebi aktivne, njihovo djelovanje je nespecifično. Kako bi se spriječile nepotrebne ili neželjene defosforilacije, aktivna PP1 gotovo uvijek ima na sebe vezanu regulatornu (RIPPO) podjedinicu. Vezanjem za katalitičku podjedinicu, regulatorna podjedinica kontrolira djelovanje PP1. Regulatorne podjedinice koje djeluju tako što sprječavaju nespecifično vezanje proteina za aktivno mjesto zovu se inhibitori PP1. Ostale regulatorne podjedinice djeluju tako što svojim vezanjem povećavaju aktivno mjesto enzima i mijenjaju njegov oblik tako da P1 specifično defosforilira samo određene proteine. Funkcija i djelovanje PP1 se stoga može značajno razlikovati među tkivima ovisno o regulatornim podjedinicama koje se u njima djeluju.[1][3]

Danas je poznato više od 100 obitelji podjedinica PP1.[1] Najznačajnijima se smatraju:

Klinički značaj

Rak

Pokazalo se da PP1 regulira napredovanje staničnog ciklusa, a njegova disregulacija može dovesti do nekontrolirane proliferacije stanica, što je jedna od važnih karakteristika raka. Na primjer, kod raka dojke i prostate, aktivnost PP1 može biti disregulirana, što omogućuje rast i napredovanje tumora. Također, PP1 može inhibirati neke proteine koji djeluju kao supresori tumora, poput pRB, što dovodi do nereguliranog napredovanja staničnog ciklusa.[12]

Metabolički poremećaji

PP1 je važan faktor u metabolizmu glikogena. On je odgovoran za aktivaciju glikogen sintaze defosforilacijom, što potiče skladištenje glikogena. Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, PP1 može nepravilno funkcionirati, što dovodi do inzulinske rezistencije i lošeg upravljanja glukozom. Stoga, PP1 prema nekim istraživanjima predstavlja moguću metu za poboljšanje osjetljivosti na inzulin i metabolizma glukoze.[38]

Neurodegenerativne bolesti

PP1 je jedan od važnih faktora u procesima poput sinaptičke plastičnosti i formiranja sjećanja. Kod neurodegenerativnih bolesti, poput Alzheimerove bolesti, abnormalna aktivnost PP1 doprinosi hiperfosforilaciji tau proteina, što stvara neurofibrilarne čvorove, karakteristične za Alzheimerovu bolest. Zbog toga je PP1 potencijalna meta za razvoj lijekova za liječenje Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih poremećaja.[18]

Autoimuni poremećaji

PP1 je također povezan s autoimunim poremećajima, u kojima regulira funkciju imunih stanica i upale. Kada PP1 ne funkcionira ispravno, može dovesti do neprikladnog imunološkog odgovora, što može rezultirati stanjima poput sistemskog eritematoznog lupusa i multiple skleroze. Istraživanja ukazuju da bi ciljanje PP1 potencijalno moglo pomoći u modulaciji imunoloških odgovora, nudeći terapijsku strategiju za upravljanje autoimunim bolestima.[39]

Izvori

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Virshup, David M.; Shenolikar, Shirish (1. ožujak 2009.). "From Promiscuity to Precision: Protein Phosphatases Get a Makeover" (engl.). Molecular Cell 33 (5): 537–545. doi:10.1016/j.molcel.2009.02.015. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276509001312 
  2. ↑ 2,0 2,1 "UniProt". https://www.uniprot.org/uniprotkb/P62136/entry Pristupljeno 30. svibanj 2024. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Cohen, Patricia T. W. (15. siječanj 2002.). "Protein phosphatase 1--targeted in many directions". Journal of Cell Science 115 (Pt 2): 241–256. doi:10.1242/jcs.115.2.241. ISSN 0021-9533. PMID 11839776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11839776 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Verdugo-Sivianes, Eva M.; Carnero, Amancio (1. siječanj 2023.). "SPINOPHILIN: A multiplayer tumor suppressor" (engl.). Genes & Diseases 10 (1): 187–198. doi:10.1016/j.gendis.2021.12.021. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2352304222000150 
  5. ↑ Deng, Xia; Wang, Chenxi; Xia, Yue; Yuan, Guoyue (26. studeni 2022.). "Protein Targeting to Glycogen (PTG): A Promising Player in Glucose and Lipid Metabolism". Biomolecules. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36551183 
  6. ↑ Zhang, Tengfei; Wang, Shiwen; Lin, Yan; Xu, Wei; Ye, Dan; Xiong, Yue; Zhao, Shimin; Guan, Kun-Liang (4. siječanj 2012.). "Acetylation negatively regulates glycogen phosphorylase by recruiting protein phosphatase 1". Cell Metabolism 15 (1): 75–87. doi:10.1016/j.cmet.2011.12.005. ISSN 1932-7420. PMC 3285296. PMID 22225877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225877 
  7. ↑ Kumar, Ganesan Senthil; Choy, Meng S.; Koveal, Dorothy M.; Lorinsky, Michael K.; Lyons, Scott P.; Kettenbach, Arminja N.; Page, Rebecca; Peti, Wolfgang (2. studeni 2018.). "Identification of the substrate recruitment mechanism of the muscle glycogen protein phosphatase 1 holoenzyme". Science Advances 4 (11). doi:10.1126/sciadv.aau6044. ISSN 2375-2548. http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aau6044 
  8. ↑ Grassie, Michael E.; Moffat, Lori D.; Walsh, Michael P.; MacDonald, Justin A. (1. lipanj 2011.). "The myosin phosphatase targeting protein (MYPT) family: A regulated mechanism for achieving substrate specificity of the catalytic subunit of protein phosphatase type 1δ" (engl.). Archives of Biochemistry and Biophysics 510 (2): 147–159. doi:10.1016/j.abb.2011.01.018. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0003986111000427 
  9. ↑ Boratkó, Anita; Csortos, Csilla (15. studeni 2017.). "TIMAP, the versatile protein phosphatase 1 regulator in endothelial cells". IUBMB Life 69 (12): 918–928. doi:10.1002/iub.1695. ISSN 1521-6543. http://dx.doi.org/10.1002/iub.1695 
  10. ↑ Penton, David; Moser, Sandra; Wengi, Agnieszka; Czogalla, Jan; Rosenbaek, Lena Lindtoft; Rigendinger, Fritz; Faresse, Nourdine; Martins, Joana R. et al. (1. svibanj 2019.). "Protein Phosphatase 1 Inhibitor–1 Mediates the cAMP-Dependent Stimulation of the Renal NaCl Cotransporter" (engl.). Journal of the American Society of Nephrology 30 (5): 737–750. doi:10.1681/ASN.2018050540. ISSN 1046-6673. PMC PMC6493980. PMID 30902838. https://journals.lww.com/00001751-201905000-00008 
  11. ↑ 11,0 11,1 Belkhiri, Abbes; Zhu, Shoumin; El-Rifai, Wael (8. veljača 2016.). "DARPP-32: from neurotransmission to cancer". Oncotarget 7 (14): 17631–17640. doi:10.18632/oncotarget.7268. ISSN 1949-2553. http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.7268 
  12. ↑ 12,0 12,1 Felgueiras, Juliana; Jerónimo, Carmen; Fardilha, Margarida (1. prosinac 2020.). "Protein phosphatase 1 in tumorigenesis: is it worth a closer look?". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 1874 (2): 188433. doi:10.1016/j.bbcan.2020.188433. ISSN 0304-419X. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X20301529 
  13. ↑ Haystead, Timothy A.J. (1. studeni 2005.). "ZIP kinase, a key regulator of myosin protein phosphatase 1". Cellular Signalling 17 (11): 1313–1322. doi:10.1016/j.cellsig.2005.05.008. ISSN 0898-6568. http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig.2005.05.008 
  14. ↑ Liu, Ruijie (1. rujan 2021.). "Complex functionality of protein phosphatase 1 isoforms in the heart" (engl.). Cellular Signalling 85: 110059. doi:10.1016/j.cellsig.2021.110059. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0898656821001480 
  15. ↑ Deng, Xia; Wang, Chenxi; Xia, Yue; Yuan, Guoyue (26. studeni 2022.). "Protein Targeting to Glycogen (PTG): A Promising Player in Glucose and Lipid Metabolism". Biomolecules 12 (12): 1755. doi:10.3390/biom12121755. ISSN 2218-273X. http://dx.doi.org/10.3390/biom12121755 
  16. ↑ Mowat, Allan Mcl. (1. siječanj 1987.). "The regulation of immune responses to dietary protein antigens". Immunology Today 8 (3): 93–98. doi:10.1016/0167-5699(87)90853-x. ISSN 0167-5699. http://dx.doi.org/10.1016/0167-5699(87)90853-x 
  17. ↑ Scotto-Lavino, Elizabeth; Garcia-Diaz, Miguel; Du, Guangwei; Frohman, Michael A. (1. veljača 2010.). "Basis for the Isoform-specific Interaction of Myosin Phosphatase Subunits Protein Phosphatase 1c β and Myosin Phosphatase Targeting Subunit 1". Journal of Biological Chemistry 285 (9): 6419–6424. doi:10.1074/jbc.m109.074773. ISSN 0021-9258. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m109.074773 
  18. ↑ 18,0 18,1 Hassan, Mubashir; Yasir, Muhammad; Shahzadi, Saba; Chun, Wanjoo; Kloczkowski, Andrzej (15. svibanj 2024.). "Molecular Role of Protein Phosphatases in Alzheimer’s and Other Neurodegenerative Diseases". Biomedicines 12 (5): 1097. doi:10.3390/biomedicines12051097. ISSN 2227-9059. http://dx.doi.org/10.3390/biomedicines12051097 
  19. ↑ McElhinny, Abigail S.; Kakinuma, Kazumi; Sorimachi, Hiroyuki; Labeit, Siegfried; Gregorio, Carol C. (1. travanj 2002.). "Muscle-specific RING finger-1 interacts with titin to regulate sarcomeric M-line and thick filament structure and may have nuclear functions via its interaction with glucocorticoid modulatory element binding protein-1". The Journal of Cell Biology 157 (1): 125–136. doi:10.1083/jcb.200108089. ISSN 1540-8140. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200108089 
  20. ↑ Peti, Wolfgang (24. veljača 2012.). "Structural Basis for Protein Phosphatase 1 Regulation and Specificity". https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3350600/ 
  21. ↑ Shi, Yigong (30. listopad 2009.). "Serine/threonine phosphatases: mechanism through structure". Cell 139 (3): 468–484. doi:10.1016/j.cell.2009.10.006. ISSN 1097-4172. PMID 19879837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19879837/ 
  22. ↑ Shi, Yigong (1. listopad 2009.). "Serine/Threonine Phosphatases: Mechanism through Structure". Cell 139 (3): 468–484. doi:10.1016/j.cell.2009.10.006. ISSN 0092-8674. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.10.006 
  23. ↑ "Pogreška: no |title= specified pri korištenju {{Cite web}}1". https://www.semanticscholar.org/paper/Three-dimensional-structure-of-the-catalytic-of-Goldberg-Huang/9ea13f9e01083cbf0e967cbe95045343464a5bbb Pristupljeno 3. lipanj 2024. 
  24. ↑ Terrak, Mohammed; Kerff, Frederic; Langsetmo, Knut; Tao, Terence; Dominguez, Roberto (17. lipanj 2004.). "Structural basis of protein phosphatase 1 regulation". Nature 429 (6993): 780–784. doi:10.1038/nature02582. ISSN 1476-4687. PMID 15164081. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15164081/ 
  25. ↑ Ferreira, Mónica; Beullens, Monique; Bollen, Mathieu; Van Eynde, Aleyde (1. siječanj 2019.). "Functions and therapeutic potential of protein phosphatase 1: Insights from mouse genetics". Biochimica Et Biophysica Acta. Molecular Cell Research 1866 (1): 16–30. doi:10.1016/j.bbamcr.2018.07.019. ISSN 1879-2596. PMC 7114192. PMID 30056088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30056088/ 
  26. ↑ Wadzinski, Brian; McConnell, Jamie (26. svibanj 2009.). "Faculty Opinions recommendation of PP1-mediated dephosphorylation of phosphoproteins at mitotic exit is controlled by inhibitor-1 and PP1 phosphorylation.". http://dx.doi.org/10.3410/f.1159860.621286 Pristupljeno 3. lipanj 2024. 
  27. ↑ Penton, David; Moser, Sandra; Wengi, Agnieszka; Czogalla, Jan; Rosenbaek, Lena Lindtoft; Rigendinger, Fritz; Faresse, Nourdine; Martins, Joana R. et al. (22. ožujak 2019.). "Protein Phosphatase 1 Inhibitor–1 Mediates the cAMP-Dependent Stimulation of the Renal NaCl Cotransporter". Journal of the American Society of Nephrology 30 (5): 737–750. doi:10.1681/asn.2018050540. ISSN 1046-6673. http://dx.doi.org/10.1681/asn.2018050540 
  28. ↑ Lemaire, Sarah; Bollen, Mathieu (14. listopad 2020.). "Protein phosphatase-1: dual activity regulation by Inhibitor-2". Biochemical Society Transactions 48 (5): 2229–2240. doi:10.1042/bst20200503. ISSN 0300-5127. http://dx.doi.org/10.1042/bst20200503 
  29. ↑ Foley, Karl; Ward, Nancy; Hou, Hailong; Mayer, Abigail; McKee, Cody; Xia, Houhui (1. ožujak 2023.). "Regulation of PP1 interaction with I-2, neurabin, and F-actin". Molecular and Cellular Neuroscience 124: 103796. doi:10.1016/j.mcn.2022.103796. ISSN 1044-7431. http://dx.doi.org/10.1016/j.mcn.2022.103796 
  30. ↑ Cao, Xinyu; Lemaire, Sarah; Bollen, Mathieu (13. lipanj 2021.). "Protein phosphatase 1: life‐course regulation by SDS22 and Inhibitor‐3". The FEBS Journal 289 (11): 3072–3085. doi:10.1111/febs.16029. ISSN 1742-464X. http://dx.doi.org/10.1111/febs.16029 
  31. ↑ Hanaki, Shunsuke; Habara, Makoto; Masaki, Takahiro; Maeda, Keisuke; Sato, Yuki; Nakanishi, Makoto; Shimada, Midori (3. svibanj 2021.). "PP1 regulatory subunit NIPP1 regulates transcription of E2F1 target genes following DNA damage". Cancer Science 112 (7): 2739–2752. doi:10.1111/cas.14924. ISSN 1347-9032. http://dx.doi.org/10.1111/cas.14924 
  32. ↑ Grassie, Michael E.; Moffat, Lori D.; Walsh, Michael P.; MacDonald, Justin A. (1. lipanj 2011.). "The myosin phosphatase targeting protein (MYPT) family: A regulated mechanism for achieving substrate specificity of the catalytic subunit of protein phosphatase type 1δ". Archives of Biochemistry and Biophysics 510 (2): 147–159. doi:10.1016/j.abb.2011.01.018. ISSN 0003-9861. http://dx.doi.org/10.1016/j.abb.2011.01.018 
  33. ↑ Boratkó, Anita; Csortos, Csilla (15. studeni 2017.). "TIMAP, the versatile protein phosphatase 1 regulator in endothelial cells". IUBMB Life 69 (12): 918–928. doi:10.1002/iub.1695. ISSN 1521-6543. http://dx.doi.org/10.1002/iub.1695 
  34. ↑ Kumar, Ganesan Senthil; Choy, Meng S.; Koveal, Dorothy M.; Lorinsky, Michael K.; Lyons, Scott P.; Kettenbach, Arminja N.; Page, Rebecca; Peti, Wolfgang (2. studeni 2018.). "Identification of the substrate recruitment mechanism of the muscle glycogen protein phosphatase 1 holoenzyme". Science Advances 4 (11). doi:10.1126/sciadv.aau6044. ISSN 2375-2548. http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aau6044 
  35. ↑ Deng, Xia; Wang, Chenxi; Xia, Yue; Yuan, Guoyue (26. studeni 2022.). "Protein Targeting to Glycogen (PTG): A Promising Player in Glucose and Lipid Metabolism". Biomolecules 12 (12): 1755. doi:10.3390/biom12121755. ISSN 2218-273X. http://dx.doi.org/10.3390/biom12121755 
  36. ↑ Zhang, Tengfei; Wang, Shiwen; Lin, Yan; Xu, Wei; Ye, Dan; Xiong, Yue; Zhao, Shimin; Guan, Kun-Liang (1. siječanj 2012.). "Acetylation Negatively Regulates Glycogen Phosphorylase by Recruiting Protein Phosphatase 1". Cell Metabolism 15 (1): 75–87. doi:10.1016/j.cmet.2011.12.005. ISSN 1550-4131. http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2011.12.005 
  37. ↑ Verdugo-Sivianes, Eva M.; Carnero, Amancio (1. siječanj 2023.). "SPINOPHILIN: A multiplayer tumor suppressor". Genes & Diseases 10 (1): 187–198. doi:10.1016/j.gendis.2021.12.021. ISSN 2352-3042. http://dx.doi.org/10.1016/j.gendis.2021.12.021 
  38. ↑ Li, Qiqi; Zhao, Qiuye; Zhang, Junyu; Zhou, Linkang; Zhang, Wenhao; Chua, BoonTin; Chen, Yan; Xu, Li et al. (1. rujan 2019.). "The Protein Phosphatase 1 Complex Is a Direct Target of AKT that Links Insulin Signaling to Hepatic Glycogen Deposition". Cell Reports 28 (13): 3406–3422.e7. doi:10.1016/j.celrep.2019.08.066. ISSN 2211-1247. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.066 
  39. ↑ Stanford, Stephanie M.; Bottini, Nunzio (1. travanj 2023.). "Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders" (engl.). Nature Reviews Drug Discovery 22 (4): 273–294. doi:10.1038/s41573-022-00618-w. ISSN 1474-1784. PMC PMC9872771. PMID 36693907. https://www.nature.com/articles/s41573-022-00618-w 
Dobavljeno iz "https://enciklopedija.cc/index.php?title=Protein-fosfataza_1&oldid=595560"