Hem

Model hema B

Hem je prostetička grupa koja se sastoji od atoma željeza smještenog u centru velikog heterocikličnog organskog prstena porfirina. Iako postoje porfirini bez željeza, najveći dio metaloproteina koji sadrže porfirine ima hem kao prostetičku grupu. Oni su poznati kao hemoproteini.

Funkcija

Histidinom vezana hem grupa sukcinat dehidrogenaze, prijenosnika elektrona u mitohondrijskom lancu prijenosa elektrona. Poluprozirna kugla u središtu prikazuje lokaciju iona željeza.

Hemoproteini imaju raznovrsne biološke funkcije među kojima je prijenos plinova u krvi, kemijska kataliza, detekcija plinova i prijenos elektrona. Željezo hema služi kao izvor ili primatelj elektrona tijekom prijenosa elektrona u redoks reakcijama. U peroksidaznim reakcijama, molekula porfirina također služi kao izvor elektrona. Pri prijenosu ili detekciji dvoatomskih plinova kao primjerice kisika, plin se veže za molekulu željeza unutar hema. Tijekom detekcije dvoatomskih plinova, vezivanje plinovitog liganda za željezo u hemu uzrokuje konformacijske promjene bjelančevine koja ga sadrži.

Pretpostavlja se da je prvobitna evolucijska uloga hemoproteina bila prijenos elektrona u primitivnim, na sumporu baziranim fotosintetičkim putovima u drevnim cijanobakterijama prije pojave molekularnog kisika.^[1]

Hemoproteini ostvaruju svoju izvanrednu funkcionalnu raznovrsnost putem promjene okruženja hemovog makrociklusa unutar matriksa same bjelančevine. Na primjer, sposobnost hemoglobina učinkovito isporučiti kisik tkivima je posljedica specifičnih aminokiselinskih ostataka smještenih u blizini hema. Hemoglobin veže kisik u plućnom krvotoku, gdje je pH visok i pCO₂ nizak, a otpušta ga u tkivima, gdje je situacija obrnuta. Taj fenomen je poznat kao Bohrov efekt. Molekularni mehanizam na kome se ovaj efekt temelji je sterična organizacija globinskog lanca; histidinski ostaci, smješteni u blizini hema, postaju električno pozitivno nabijeni u kiselim uvjetima (niskim pH) (kao posljedica otopljenog CO₂ u krvi), što dovodi do otpuštanja kisika s hem grupe.

Vrste molekula hema

Struktura hema B

Postoji nekoliko biološki važnih vrsta hema:

	hem a	hem b	hem c	hem o
PubChem - broj	7888115	444098	444125	6323367
Kemijska formula	-{C₄₉H₅₆O₆N₄Fe}-	-{C₃₄H₃₂O₄N₄Fe}-	-{C₃₄H₃₆O₄N₄S₂Fe}-	-{C₄₉H₅₈O₅N₄Fe}-
Funkcionalna grupa na -C₃	-CH(OH)CH₂Far*	-CH=CH₂	-CH-(cistein-S-il)CH₃	-CH(OH)CH₂Far*
Funkcionalna grupa na -C₈	-CH=CH₂	-CH=CH₂	-CH(cistein-S-il]])CH₃	-CH=CH₂
Funkcionalna grupa na -C₁₈	-CH=O	-CH₃	-CH₃	-CH₃

Far* = farnezen

Najrasprostanjeniji tip je hem B dok su drugi važni tipovi hem A ^[2] i hem C. Izolirane molekule hema se obično obilježavaju velikim slovima, dok se molekule hema vezane za bjelančevine označavaju malim slovima. Citokrom a je hem A u kombinaciji s posebnom membranskom bjelančevinom koji formira dio citohrom c oksidaze.

Sinteza

Enzimski proces kojim se formira hem zove se sinteza porfirina, jer su svi međuspojevi tetrapiroli koji su kemijski klasificirani kao porfirini. Ovaj je proces vrlo očuvan kod mnogih vrsta živih bića. Kod ljudi, taj se metabolički put gotovo isključivo koristi za sintezu hema. Kod drugih vrsta, ovim se procesom proizvode slični spojevi, kao što je kobalamin (vitamin B₁₂).

Proces započinje sintezom D-aminolevulinske kiseline (dALA ili δALA) iz aminokiseline glicina i sukcinil CoA iz Krebsovog ciklusa. Enzim koji katalizira ovu reakciju, ALA sintetaza, je ograničavajući faktor u sintezi hema. On je precizno reguliran količinom unutarstaničnog željeza i koncentracijom hema. Nizak nivo željeza dovodi do smanjenja sinteze porfirina, što sprječava akumulaciju toksičnih međuspojeva. Ovaj mehanizam ima terapeutski značaj: infuzija hem arginata ili hematina može spriječiti napad porfirije kod pacijenata sa urođenom metaboličkom greškom tog procesa, putem redukcije transkripcije ALA sintaze.

Sinteza hema se uglavnom zbiva u jetri i koštanoj srži.

Metabolički put sinteze hema. Plavom bojom su označeni enzimi koji sudjeluju u procesu.

Degradacija

Degradacija počinje unutar makrofaga slezene, koji uklanjaju stare i oštećene eritrocite iz krvotoka. U prvom koraku, hem se konvertira u biliverdin, enzimom hem oksigenaza (HOXG). NADPH ima ulogu redukcijskog faktora. Molekularni kisik je supstrat iz koga se formira CO, a željezo se oslobađa iz molekule kao ferični ion (Fe³⁺).

[math]\displaystyle{ \rm hem + NADPH + H^+ + O_2 \rightarrow biliverdin + NADP^+ + Fe^{3+} + CO \! }[/math]

Biliverdin se zatim konvertira u bilirubin posredstvom biliverdin reduktaze (BVR).

[math]\displaystyle{ \rm biliverdin + NADPH + H^+ \rightarrow bilirubin + NADP^+ \! }[/math]

Bilirubin se transportira u jetru vezan za krvnu bjelančevinu albumin, gdje se veže s glukuronskom kiselinom, što povećava njegovu topljivost u vodi.

[math]\displaystyle{ \rm bilirubin + 2\ (UDP-glukuronat) \rightarrow (bilirubin-diglukuronat) + 2\ UMP + 2\ Pi \! }[/math]

Ta je reakcija katalizirana enzimom UDP-glukuronid transferaza (UDPGUTF). Ovaj se oblik bilirubina izlučuje iz jetre u žuč. Crijevne bakterije odvajaju glukuronsku kiselinu i konvertiraju bilirubin u urobilinogen. Dio je urobilinogena absorbiran od crijevnih stanica, stoga se krvotokom prenosi do bubrega i izlučuje putem urina. Ostatak ide u probavni trakt i konvertira se u sterkobilinogen. Sterkobilinogen se oksidira u sterkobilin, koji se izlučuje, i koji daje karakterističnu boju izmetu.

Degradacija hema je evolucijski vrlo očuvan odgovor na oksidacijski stres. U slučaju izloženosti slobodnim radikalima, stanica vrlo brzo povećava proizvodnju izoenzima oksigenaze-1 (HMOX1) koji katabolizira hem. Razlog za eksponencijalno povećanje sposobnosti stanice da razgradi hem, kao odgovor na oksidacijski stres nije jasan. Smatra se da je to zaštitni mehanizam stanice kojim se izbjegavaju štetni učinci slobodnog hema.

Vidi još

Izvori

↑ Hardison, R. (1999.). "The Evolution of Hemoglobin: Studies of a very ancient protein suggest that changes in gene regulation are an important part of the evolutionary story". American Scientist 87 (2): 126.
↑ Hegg, Eric L., et al. (2004.). "Heme A Synthase Does Not Incorporate Molecular Oxygen into the Formyl Group of Heme A". Biochemistry 43 (27): 8616.–8624.. doi:10.1021/bi049056m. PMID 15236569

[1] Hardison, R. (1999.). "The Evolution of Hemoglobin: Studies of a very ancient protein suggest that changes in gene regulation are an important part of the evolutionary story". American Scientist 87 (2): 126.

[2] Hegg, Eric L., et al. (2004.). "Heme A Synthase Does Not Incorporate Molecular Oxygen into the Formyl Group of Heme A". Biochemistry 43 (27): 8616.–8624.. doi:10.1021/bi049056m. PMID 15236569

[1]

[2]