Razlika između inačica stranice »Paracetamol«

Izvor: Hrvatska internetska enciklopedija
Skoči na:orijentacija, traži
m (Bot: Automatska zamjena teksta (-{{Citiraj web +{{Citiranje weba))
m (Bot: Automatska zamjena teksta (-{{cite news +{{Citiranje novina))
Redak 9: Redak 9:
===Groznica===
===Groznica===


Paracetamol je potvrđeni lijek za ublažavanje [[groznica|groznice]] kod osoba svih uzrasta.<ref name=AHFS>{{Citiranje weba|title=Acetaminophen|url=http://www.drugs.com/monograph/acetaminophen.html|work=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=3. april 2011}}</ref> [[Svjetska zdravstvena organizacija]] (WHO) preporučuje da se paracetamol koristi samo za ublažavanje groznice kod djece ako je njihova tjelesna [[temperatura]] veća od 38,5&nbsp;°C.<ref>{{cite news|url=http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7623230.stm|title=Baby paracetamol asthma concern|date=19. septembar 2008|work=BBC News|accessdate=19. septembar 2008}}</ref> Efikasnost paracetamola samog po sebi kod djece sa groznicom je upitna<ref>{{cite journal |author=Meremikwu M, Oyo-Ita A |title=Paracetamol for treating fever in children |journal=Cochrane Database Syst Rev |issue=2 |page=CD003676 |year=2002}}</ref>, a meta-analiza je pokazala da je manje efikasan od [[ibuprofen]]a.<ref>{{cite journal |author=Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD |title=Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis |journal=Arch Pediatr Adolesc Med |volume=158 |issue=6 |pages=521–6 |year=2004 |url=}}</ref> Uloga paracetamola u [[Pedijatrija|pedijatrijskoj medicini]] je izrazito izražajna kao učinkovit analgetik i antipiretik.
Paracetamol je potvrđeni lijek za ublažavanje [[groznica|groznice]] kod osoba svih uzrasta.<ref name=AHFS>{{Citiranje weba|title=Acetaminophen|url=http://www.drugs.com/monograph/acetaminophen.html|work=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=3. april 2011}}</ref> [[Svjetska zdravstvena organizacija]] (WHO) preporučuje da se paracetamol koristi samo za ublažavanje groznice kod djece ako je njihova tjelesna [[temperatura]] veća od 38,5&nbsp;°C.<ref>{{Citiranje novina|url=http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7623230.stm|title=Baby paracetamol asthma concern|date=19. septembar 2008|work=BBC News|accessdate=19. septembar 2008}}</ref> Efikasnost paracetamola samog po sebi kod djece sa groznicom je upitna<ref>{{cite journal |author=Meremikwu M, Oyo-Ita A |title=Paracetamol for treating fever in children |journal=Cochrane Database Syst Rev |issue=2 |page=CD003676 |year=2002}}</ref>, a meta-analiza je pokazala da je manje efikasan od [[ibuprofen]]a.<ref>{{cite journal |author=Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD |title=Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis |journal=Arch Pediatr Adolesc Med |volume=158 |issue=6 |pages=521–6 |year=2004 |url=}}</ref> Uloga paracetamola u [[Pedijatrija|pedijatrijskoj medicini]] je izrazito izražajna kao učinkovit analgetik i antipiretik.


=== Bolovi ===
=== Bolovi ===


Paracetamol se koristi za ublažavanje bolova povezanih s mnogim dijelovima tijela. On posjeduje analgetičke osobine usporedive s onima kod [[aspirin]]a, dok su njegovi antiupalni učinci daleko slabiji. Općenito se bolje podnosi od aspirina kod pacijenata kod kojih je utvrđena obilna sekrecija [[gastritična kiselina|gastritične kiseline]] ili se strahuje od produženja [[krv]]arenja. Pošto je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta, sve više je postao uobičajeni lijek u brojnim kućanstvima.<ref>{{cite news|url=http://www.medicinenet.com/acetaminophen/article.htm|title=Medication and Drugs|date=1996-2010|work=MedicineNet|accessdate=17. rujna 2013.}}</ref> Paracetamol može ublažiti bolove pri blagom [[artritis]]u ali nema učinak na upalu, crvenilo i nateknuće [[zglob]]a koji su povezani sa artritisom. Za ublažavanje bolova pri osteoartritisu koljena, on je učinkovit poput [[ibuprofen]]a.
Paracetamol se koristi za ublažavanje bolova povezanih s mnogim dijelovima tijela. On posjeduje analgetičke osobine usporedive s onima kod [[aspirin]]a, dok su njegovi antiupalni učinci daleko slabiji. Općenito se bolje podnosi od aspirina kod pacijenata kod kojih je utvrđena obilna sekrecija [[gastritična kiselina|gastritične kiseline]] ili se strahuje od produženja [[krv]]arenja. Pošto je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta, sve više je postao uobičajeni lijek u brojnim kućanstvima.<ref>{{Citiranje novina|url=http://www.medicinenet.com/acetaminophen/article.htm|title=Medication and Drugs|date=1996-2010|work=MedicineNet|accessdate=17. rujna 2013.}}</ref> Paracetamol može ublažiti bolove pri blagom [[artritis]]u ali nema učinak na upalu, crvenilo i nateknuće [[zglob]]a koji su povezani sa artritisom. Za ublažavanje bolova pri osteoartritisu koljena, on je učinkovit poput [[ibuprofen]]a.


U vezi komparativne farmakološke efikasnosti, studije su pokazale zbunjujuće i suprotne ishode kada se paracetamol usporedi s nesteroidnim antiupalnim lijekovima (NSAID). [[Slučajna nadzirana studija|Slučajne nadzirane studije]] kronične boli prouzrokovane osteoartritisom kod odraslih su pokazale slične koristi od paracetamola i ibuprofena.<ref name="pmid2052056">{{cite journal |author=Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI |title=Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee |journal=N. Engl. J. Med. |volume=325 |issue=2 |pages=87–91 |year=1991}}</ref>
U vezi komparativne farmakološke efikasnosti, studije su pokazale zbunjujuće i suprotne ishode kada se paracetamol usporedi s nesteroidnim antiupalnim lijekovima (NSAID). [[Slučajna nadzirana studija|Slučajne nadzirane studije]] kronične boli prouzrokovane osteoartritisom kod odraslih su pokazale slične koristi od paracetamola i ibuprofena.<ref name="pmid2052056">{{cite journal |author=Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI |title=Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee |journal=N. Engl. J. Med. |volume=325 |issue=2 |pages=87–91 |year=1991}}</ref>
Redak 21: Redak 21:
== Neželjeni učinci ==
== Neželjeni učinci ==


U preporučenim dozama, [[neželjeni učinci]] paracetamola su blagi ili ih nema.<ref name="PM: FBtCP">{{Citiranje knjige|last=Hughes|first=John|title=Pain Management: From Basics to Clinical Practice|year=2008|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=9780443103360}}</ref> Za razliku od aspirina, on nema [[Antikoagulans|antikoagulacijske osobine]] (ne razrjeđuje krv) pa ga zbog toga mogu koristiti pacijenti koji imaju problema sa koagulacijom. Pored toga, paracetamol ne vrši iritaciju želučane sluznice.<ref name="TCD">{{Citiranje knjige|last=Sarg|first=Michael|title=The Cancer Dictionary|year=2007|publisher=Infobase Publishing|isbn=978081606 4113|coauthors=Ann D Gross, and Roberta Altman}}</ref> U usporedbi sa [[ibuprofen]]om - koji ima neželjene učinke poput dijareje, povraćanja i abdominalnih bolova - paracetamol se relativno dobro tolerira s manje popratnih učinaka.<ref>{{cite journal|last=Ebrahimi|first=Sedigheh|coauthors=Soheil Ashkani Esfahani, Hamid Reza Ghaffarian, Mahsima Khoshneviszade|title=Comparison of efficacy and safety of acetaminophen and ibuprofen administration as single dose to reduce fever in children.|journal=Iranian Journal of Pediatrics|year=2010|volume=20|issue=4|pages=500–501|url=http://journals.tums.ac.ir/abs/17188}}</ref> Produženo dnevno korištenje povećava rizik od komplikacija na gornjim probavnim organima poput krvarenja u želucu,<ref>{{cite journal|author= García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S|title = The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents|journal = Arthritis Research and Therapy|date = 15. prosinac 2000|volume = 3|pages = 98–101|issue= 2}}</ref> a može prouzrokovati i oštećenje bubrega ili jetre.<ref name="TCD" /><ref>{{cite news| url=http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/3271191.stm|work=BBC News|title=Painkillers 'cause kidney damage'|date=23. studenog 2003.|accessdate=17. rujna 2013.}}</ref> Paracetamol se metabolizira u jetri i hepatotoksičan je; neželjeni učinci mogu biti slični kao kod kroničnog [[Alkoholizam|alkoholizma]] ili kao kod pacijenata s oštećenjem jetre.<ref name="PM: FBtCP" /><ref>{{Citiranje knjige|last=Dukes|first=MNG|title=Meyler's Side Effects of Drugs, Vol XIV|year=2000|publisher=Elsevier|isbn=9780444500939|coauthors=Jeffrey K Aronson}}</ref>
U preporučenim dozama, [[neželjeni učinci]] paracetamola su blagi ili ih nema.<ref name="PM: FBtCP">{{Citiranje knjige|last=Hughes|first=John|title=Pain Management: From Basics to Clinical Practice|year=2008|publisher=Elsevier Health Sciences|isbn=9780443103360}}</ref> Za razliku od aspirina, on nema [[Antikoagulans|antikoagulacijske osobine]] (ne razrjeđuje krv) pa ga zbog toga mogu koristiti pacijenti koji imaju problema sa koagulacijom. Pored toga, paracetamol ne vrši iritaciju želučane sluznice.<ref name="TCD">{{Citiranje knjige|last=Sarg|first=Michael|title=The Cancer Dictionary|year=2007|publisher=Infobase Publishing|isbn=978081606 4113|coauthors=Ann D Gross, and Roberta Altman}}</ref> U usporedbi sa [[ibuprofen]]om - koji ima neželjene učinke poput dijareje, povraćanja i abdominalnih bolova - paracetamol se relativno dobro tolerira s manje popratnih učinaka.<ref>{{cite journal|last=Ebrahimi|first=Sedigheh|coauthors=Soheil Ashkani Esfahani, Hamid Reza Ghaffarian, Mahsima Khoshneviszade|title=Comparison of efficacy and safety of acetaminophen and ibuprofen administration as single dose to reduce fever in children.|journal=Iranian Journal of Pediatrics|year=2010|volume=20|issue=4|pages=500–501|url=http://journals.tums.ac.ir/abs/17188}}</ref> Produženo dnevno korištenje povećava rizik od komplikacija na gornjim probavnim organima poput krvarenja u želucu,<ref>{{cite journal|author= García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S|title = The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents|journal = Arthritis Research and Therapy|date = 15. prosinac 2000|volume = 3|pages = 98–101|issue= 2}}</ref> a može prouzrokovati i oštećenje bubrega ili jetre.<ref name="TCD" /><ref>{{Citiranje novina| url=http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/3271191.stm|work=BBC News|title=Painkillers 'cause kidney damage'|date=23. studenog 2003.|accessdate=17. rujna 2013.}}</ref> Paracetamol se metabolizira u jetri i hepatotoksičan je; neželjeni učinci mogu biti slični kao kod kroničnog [[Alkoholizam|alkoholizma]] ili kao kod pacijenata s oštećenjem jetre.<ref name="PM: FBtCP" /><ref>{{Citiranje knjige|last=Dukes|first=MNG|title=Meyler's Side Effects of Drugs, Vol XIV|year=2000|publisher=Elsevier|isbn=9780444500939|coauthors=Jeffrey K Aronson}}</ref>


Sve do 2010. godine, za paracetamol se vjerovalo da je siguran za korištenje u trudnoći (da ne utječe na zatvaranje [[ductus arteriosus]] kod [[fetus]]a kao što je to slučaj kod NSAID lijekova<ref>{{cite journal |author=Rudolph AM|title=Effects of aspirin and acetaminophen in pregnancy and in the newborn |journal=Arch. Intern. Med. |volume=141 |issue=3 Spec No |pages=358–63 |year=1981|url=}}</ref>). Međutim, u studiji objavljenoj u listopadu 2010. godine, povezan je sa [[neplodnost|neplodnošću]] u odrasloj dobi kod još nerođenih beba.<ref>{{cite journal|author = Leffers, H, et al|title=Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat|journal=Human Reproduction|volume=25|issue=1|pages=235–244|year=2010}}</ref> Poput NSAID lijekova a za razliku od opioidnih analgetika, za paracetamol nije pronađeno da prouzrokuje euforiju ili mijenja raspoloženje premda su nedavna istraživanja dala određene dokaze da paracetamol može umanjiti psihološku bol.<ref>{{Citiranje weba|url=http://www.newsucanuse.org/node/342 |title=Analgesic may take the hurt out of feelings... |publisher=News U Can Use |accessdate=2011-03-19}}</ref> Za razliku od aspirina, siguran je za korištenje kod djece, pošto on nije povezan sa rizikom od [[Reyev sindrom|Reyevog sindroma]] kod djece s virusnim oboljenjima.<ref>{{cite journal |author=Lesko SM, Mitchell AA |title=The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old |journal=Pediatrics |volume=104 |issue=4 |pages=e39 |year=1999}}</ref> Paracetamol koji se koristi za ublažavanje groznice u prvim godinama života je bio povezan sa povećanom pojavom simptoma [[Bronhijalna astma|astme]] u uzrastu od 6 do 7 godina, i takva uporaba paracetamola, kod djece u prvim godinama života kao i kod djece od 6-7 godina, je također povezana i sa povećanom opasnošću od [[Alergijski konjunktivitis|rinokonjunktivitisa]] i [[Atopijski dermatitis|ekcema]].<ref name="lancet08">{{cite journal|author=Beasley, Richard; Clayton, Tadd; Crane, Julian; von Mutius, Erika; Lai, Christopher; Montefort, Stephen; Stewart, Alistair|year=2008|title=Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhino conjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme|journal=The Lancet|volume=372|pages=1039–1048|issue=9643}}</ref> Autori studije priznaju da je na njihovo "otkriće utjecali usputni i drugi pokazatelji", odnosno da ta povezanost ne može biti uzročna nego zbog činjenice da je bolest tretirana paracetamolom te potom naglašavaju da je neophodno dodatno istraživanje. Pored toga, objavljeni su brojni komentari, dopisi, odgovori i kritike u časopisu ''The Lancet'' koji se odnose na metodologiju i zaključke te studije.<!-- <ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(08)61414-2}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(08)61417-8}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60032-5}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60030-1}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60029-5}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60028-3}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60031-3}}</ref> --> Britanska agencija za regulaciju lijekova (''Medicines and Healthcare products Regulatory Agency'') također je ispitala ovo istraživanje i objavila brojne kritike o načinu interpretacije dobijenih podataka te ponudila savjet za farmaceute, roditelje i širu javnost: "Ishodi ove nove studije nužnu ne mijenjaju bilo koje trenutne upute za upotrebu paracetamola kod djece. Paracetamol ostaje siguran i pogodan izbor analgetika kod djece. Nema dovoljnih dokaza iz ovog istraživanja za promjenu uputstava u vezi korištenja antipiretika kod djece."<ref>{{Cite journal|title = Paracetamol use in infancy: no strong evidence for asthma link|url =http://www.mhra.gov.uk/Publications/Safetyguidance/DrugSafetyUpdate/CON030923|year = 2008|journal = Drug Safety Update|page = 9|volume = 2|issue = 4|last=Medicines and Healthcare products Regulatory Agency|accessdate=17. rujna 2013.}}</ref> Kronični korisnici paracetamola mogu biti izloženi riziku razvoja [[leukemija|leukemije]]<ref>{{cite journal|author=Roland B. Walter, Filippo Milano, Theodore M. Brasky and Emily White|title=Long-Term Use of Acetaminophen, Aspirin, and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Hematologic Malignancies: Results From the Prospective Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study|journal=Journal of Clinical Oncology|year=2011}}</ref>.
Sve do 2010. godine, za paracetamol se vjerovalo da je siguran za korištenje u trudnoći (da ne utječe na zatvaranje [[ductus arteriosus]] kod [[fetus]]a kao što je to slučaj kod NSAID lijekova<ref>{{cite journal |author=Rudolph AM|title=Effects of aspirin and acetaminophen in pregnancy and in the newborn |journal=Arch. Intern. Med. |volume=141 |issue=3 Spec No |pages=358–63 |year=1981|url=}}</ref>). Međutim, u studiji objavljenoj u listopadu 2010. godine, povezan je sa [[neplodnost|neplodnošću]] u odrasloj dobi kod još nerođenih beba.<ref>{{cite journal|author = Leffers, H, et al|title=Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat|journal=Human Reproduction|volume=25|issue=1|pages=235–244|year=2010}}</ref> Poput NSAID lijekova a za razliku od opioidnih analgetika, za paracetamol nije pronađeno da prouzrokuje euforiju ili mijenja raspoloženje premda su nedavna istraživanja dala određene dokaze da paracetamol može umanjiti psihološku bol.<ref>{{Citiranje weba|url=http://www.newsucanuse.org/node/342 |title=Analgesic may take the hurt out of feelings... |publisher=News U Can Use |accessdate=2011-03-19}}</ref> Za razliku od aspirina, siguran je za korištenje kod djece, pošto on nije povezan sa rizikom od [[Reyev sindrom|Reyevog sindroma]] kod djece s virusnim oboljenjima.<ref>{{cite journal |author=Lesko SM, Mitchell AA |title=The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old |journal=Pediatrics |volume=104 |issue=4 |pages=e39 |year=1999}}</ref> Paracetamol koji se koristi za ublažavanje groznice u prvim godinama života je bio povezan sa povećanom pojavom simptoma [[Bronhijalna astma|astme]] u uzrastu od 6 do 7 godina, i takva uporaba paracetamola, kod djece u prvim godinama života kao i kod djece od 6-7 godina, je također povezana i sa povećanom opasnošću od [[Alergijski konjunktivitis|rinokonjunktivitisa]] i [[Atopijski dermatitis|ekcema]].<ref name="lancet08">{{cite journal|author=Beasley, Richard; Clayton, Tadd; Crane, Julian; von Mutius, Erika; Lai, Christopher; Montefort, Stephen; Stewart, Alistair|year=2008|title=Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhino conjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme|journal=The Lancet|volume=372|pages=1039–1048|issue=9643}}</ref> Autori studije priznaju da je na njihovo "otkriće utjecali usputni i drugi pokazatelji", odnosno da ta povezanost ne može biti uzročna nego zbog činjenice da je bolest tretirana paracetamolom te potom naglašavaju da je neophodno dodatno istraživanje. Pored toga, objavljeni su brojni komentari, dopisi, odgovori i kritike u časopisu ''The Lancet'' koji se odnose na metodologiju i zaključke te studije.<!-- <ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(08)61414-2}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(08)61417-8}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60032-5}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60030-1}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60029-5}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60028-3}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1016/S0140-6736(09)60031-3}}</ref> --> Britanska agencija za regulaciju lijekova (''Medicines and Healthcare products Regulatory Agency'') također je ispitala ovo istraživanje i objavila brojne kritike o načinu interpretacije dobijenih podataka te ponudila savjet za farmaceute, roditelje i širu javnost: "Ishodi ove nove studije nužnu ne mijenjaju bilo koje trenutne upute za upotrebu paracetamola kod djece. Paracetamol ostaje siguran i pogodan izbor analgetika kod djece. Nema dovoljnih dokaza iz ovog istraživanja za promjenu uputstava u vezi korištenja antipiretika kod djece."<ref>{{Cite journal|title = Paracetamol use in infancy: no strong evidence for asthma link|url =http://www.mhra.gov.uk/Publications/Safetyguidance/DrugSafetyUpdate/CON030923|year = 2008|journal = Drug Safety Update|page = 9|volume = 2|issue = 4|last=Medicines and Healthcare products Regulatory Agency|accessdate=17. rujna 2013.}}</ref> Kronični korisnici paracetamola mogu biti izloženi riziku razvoja [[leukemija|leukemije]]<ref>{{cite journal|author=Roland B. Walter, Filippo Milano, Theodore M. Brasky and Emily White|title=Long-Term Use of Acetaminophen, Aspirin, and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Hematologic Malignancies: Results From the Prospective Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study|journal=Journal of Clinical Oncology|year=2011}}</ref>.
Redak 31: Redak 31:
U lipnju 2009. godine, savjetodavni odbor [[Američka agencija za nadzor hrane i lijekova|Američke agencije za nadzor hrane i lijekova]] (FDA) dao je preporuku da se na uporabu paracetamola izda novo ograničenje unutar SAD-a koje će pomoći ljudima upozoravajući ih na potencijalne otrovne učinke. Najveća doza u bilo koje vrijeme smanjena je s 1000&nbsp;mg na 650&nbsp;mg, dok je istodobno zabranjena kombinacija paracetamola i [[narkotici|narkotičkih]] analgetika. Članovi odbora osobito su bili zabrinuti činjenicom da je trenutno najveće ograničenje doze paracetamola pokazalo kako može načiniti promjene u [[jetra|hepatičkoj]] funkciji.<ref name="WebMD">{{Citiranje weba|url=http://www.webmd.com/pain-management/news/20090701/fda-may-restrict-acetaminophen |title=FDA May Restrict Acetaminophen |publisher=Webmd.com |date=2009-07-01|accessdate=2013-09-17}}</ref> Dana 13. siječnja 2011. godine, FDA je zatražila od proizvođača kombinacijskih lijekova u kojima je sadržan paracetamol, ograničiti količinu paracetamola u takvim lijekovima na ne više od 325&nbsp;mg po tableti ili kapsuli i počela tražiti od proizvođača ažurirati oznake na tim proizvodima kako bi upozorili na potencijalni rizik od teškog oštećenja jetre.<ref name="FDA_20110113">{{Cite press release | url = http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm239894.htm
U lipnju 2009. godine, savjetodavni odbor [[Američka agencija za nadzor hrane i lijekova|Američke agencije za nadzor hrane i lijekova]] (FDA) dao je preporuku da se na uporabu paracetamola izda novo ograničenje unutar SAD-a koje će pomoći ljudima upozoravajući ih na potencijalne otrovne učinke. Najveća doza u bilo koje vrijeme smanjena je s 1000&nbsp;mg na 650&nbsp;mg, dok je istodobno zabranjena kombinacija paracetamola i [[narkotici|narkotičkih]] analgetika. Članovi odbora osobito su bili zabrinuti činjenicom da je trenutno najveće ograničenje doze paracetamola pokazalo kako može načiniti promjene u [[jetra|hepatičkoj]] funkciji.<ref name="WebMD">{{Citiranje weba|url=http://www.webmd.com/pain-management/news/20090701/fda-may-restrict-acetaminophen |title=FDA May Restrict Acetaminophen |publisher=Webmd.com |date=2009-07-01|accessdate=2013-09-17}}</ref> Dana 13. siječnja 2011. godine, FDA je zatražila od proizvođača kombinacijskih lijekova u kojima je sadržan paracetamol, ograničiti količinu paracetamola u takvim lijekovima na ne više od 325&nbsp;mg po tableti ili kapsuli i počela tražiti od proizvođača ažurirati oznake na tim proizvodima kako bi upozorili na potencijalni rizik od teškog oštećenja jetre.<ref name="FDA_20110113">{{Cite press release | url = http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm239894.htm
| date = 13. januar 2011 | title = FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings | publisher = U. S. Food and Drug Administration(FDA) | accessdate = 13. januar 2011}}</ref><ref name="FDA_CDER">{{Citiranje weba | url = http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm | title = FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure | date = 13. siječnja 2011.
| date = 13. januar 2011 | title = FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings | publisher = U. S. Food and Drug Administration(FDA) | accessdate = 13. januar 2011}}</ref><ref name="FDA_CDER">{{Citiranje weba | url = http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm | title = FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure | date = 13. siječnja 2011.
| publisher = [[Food and Drug Administration (United States)|U. S. Food and Drug Administration]] (FDA) | accessdate = 17. rujna 2013.}}</ref><ref>{{cite news | url = http://www.boston.com/lifestyle/health/articles/2011/01/13/fda_orders_lowering_pain_reliever_in_vicodin/ | title = FDA orders lowering pain reliever in Vicodin | author = Matthew Perrone | agency = Associated Press | date = 13. siječnja 2011. | work = The Boston Globe | accessdate = 17. rujna 2013. }}</ref><ref name="NYT_Harris">{{cite news
| publisher = [[Food and Drug Administration (United States)|U. S. Food and Drug Administration]] (FDA) | accessdate = 17. rujna 2013.}}</ref><ref>{{Citiranje novina | url = http://www.boston.com/lifestyle/health/articles/2011/01/13/fda_orders_lowering_pain_reliever_in_vicodin/ | title = FDA orders lowering pain reliever in Vicodin | author = Matthew Perrone | agency = Associated Press | date = 13. siječnja 2011. | work = The Boston Globe | accessdate = 17. rujna 2013. }}</ref><ref name="NYT_Harris">{{Citiranje novina
| url = http://www.nytimes.com/2011/01/14/health/policy/14fda.html | title = F. D. A. Plans New Limits on Prescription Painkillers | author = Gardiner Harris | work = The New York Times | date = 13. siječnja 2011. | accessdate = 17. rujna 2013. }}</ref> Proizvođači će imati rok od tri godine ograničiti količinu paracetamola na 325&nbsp;mg po dozi.<ref name="FDA_CDER" /><ref name="NYT_Harris" />
| url = http://www.nytimes.com/2011/01/14/health/policy/14fda.html | title = F. D. A. Plans New Limits on Prescription Painkillers | author = Gardiner Harris | work = The New York Times | date = 13. siječnja 2011. | accessdate = 17. rujna 2013. }}</ref> Proizvođači će imati rok od tri godine ograničiti količinu paracetamola na 325&nbsp;mg po dozi.<ref name="FDA_CDER" /><ref name="NYT_Harris" />


Inačica od 04:37, 6. prosinca 2021.

Paracetamol ili acetaminofen, u SAD) je često korišteni analgetik i antipiretik. On je učinkovita zamjena za aspirin, često se koristi za smanjenje tjelesne temperature, ublažavanje glavobolja i drugih slabijih tegoba i bolova. Međutim, za razliku od aspirina nije dobar antiupalni lijek. Jedan je od osnovnih sastojaka za brojna farmaceutska sredstva koja služe za prehladu i gripu. U kombinaciji s opioidnim analgeticima, paracetamol se može koristiti i za ublažavanje jačih bolova poput postoperativnih bolova te za pružanje palijativne njege kod pacijenata sa uznapredovalim rakom.[1] Njegovo analgetičko djelovanje počinje otprilike 11 minuta nakon oralnog uzimanja.[2], a njegovo biološko poluvrijeme eliminacije iznosi od 1 do 4 sata. Iako se paracetamol koristi za ublažavanje upalnih procesa, on općenito nije svrstan u obitelj NSAID jer pokazuje samo vrlo slabe antiupalne aktivnosti.

Mada je općenito siguran za korištenje u preporučenim dozama (od 1 000 mg po dozi do najviše 4 000 mg dnevno za odrasle osobe),[3] akutno predoziranje paracetamolom može uzrokovati možda smrtonosno oštećenje jetre, a kod rijetkih slučajeva, i normalna doza može učiniti isto; rizik se povećava učestalom i prekomjernom konzumacijom alkohola. Otrovnost paracetamola je najčešći razlog akutnog zatajenja jetre u zapadnim zemljama, i uzrok je najvećeg broja predoziranja lijekovima u SAD-u, Velikoj Britaniji, Australiji i Novom Zelandu.[4][5][6][7]

Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina, nekad popularnog kao analgetik i antipiretik, ali za razliku od fenacetina i njegovih kombinacija, paracetamol se ne smatra kancerogenim u terapeutskim dozama.[8] Pojmovi acetaminofen (koristi se u SAD, Kanadi, Japanu, Južnoj Koreji, Hong Kongu i Iranu[9]) i paracetamol (u ostalim zemljama) su nastali iz kemijskog naziva za ovaj lijek: para-acetilaminofenol i para-acetilaminofenol. U nekim kontekstima, koristi se i kratica kao APAP za acetil-para-aminopfenol.

Medicinska uporaba

Groznica

Paracetamol je potvrđeni lijek za ublažavanje groznice kod osoba svih uzrasta.[10] Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporučuje da se paracetamol koristi samo za ublažavanje groznice kod djece ako je njihova tjelesna temperatura veća od 38,5 °C.[11] Efikasnost paracetamola samog po sebi kod djece sa groznicom je upitna[12], a meta-analiza je pokazala da je manje efikasan od ibuprofena.[13] Uloga paracetamola u pedijatrijskoj medicini je izrazito izražajna kao učinkovit analgetik i antipiretik.

Bolovi

Paracetamol se koristi za ublažavanje bolova povezanih s mnogim dijelovima tijela. On posjeduje analgetičke osobine usporedive s onima kod aspirina, dok su njegovi antiupalni učinci daleko slabiji. Općenito se bolje podnosi od aspirina kod pacijenata kod kojih je utvrđena obilna sekrecija gastritične kiseline ili se strahuje od produženja krvarenja. Pošto je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta, sve više je postao uobičajeni lijek u brojnim kućanstvima.[14] Paracetamol može ublažiti bolove pri blagom artritisu ali nema učinak na upalu, crvenilo i nateknuće zgloba koji su povezani sa artritisom. Za ublažavanje bolova pri osteoartritisu koljena, on je učinkovit poput ibuprofena.

U vezi komparativne farmakološke efikasnosti, studije su pokazale zbunjujuće i suprotne ishode kada se paracetamol usporedi s nesteroidnim antiupalnim lijekovima (NSAID). Slučajne nadzirane studije kronične boli prouzrokovane osteoartritisom kod odraslih su pokazale slične koristi od paracetamola i ibuprofena.[15]

Efikasnost paracetamola kada se koristi u kombinaciji sa slabim opioidima (poput kodeina) je upitna zbog podataka iz nedavnih studija; zbog male količine podataka koji su dostupni teško je donijeti bilo kakav zaključak. Kombinacijski lijekovi paracetamola i snažnih opioida poput morfina su pokazali da smanjuju korištenu količinu opioida i poboljšavaju analgetski učinak kao i da sputavaju predoziranje opioidima zbog možebitno otrovnog učinka paracetamola.[16] Slučajne nadzirane studije akutne muskuloskeletalne boli kod djece su pokazale da obični tržišni ibuprofen u normalnoj dozi bolje smanjuje bol od standardne doze paracetamola.[17]

Neželjeni učinci

U preporučenim dozama, neželjeni učinci paracetamola su blagi ili ih nema.[18] Za razliku od aspirina, on nema antikoagulacijske osobine (ne razrjeđuje krv) pa ga zbog toga mogu koristiti pacijenti koji imaju problema sa koagulacijom. Pored toga, paracetamol ne vrši iritaciju želučane sluznice.[19] U usporedbi sa ibuprofenom - koji ima neželjene učinke poput dijareje, povraćanja i abdominalnih bolova - paracetamol se relativno dobro tolerira s manje popratnih učinaka.[20] Produženo dnevno korištenje povećava rizik od komplikacija na gornjim probavnim organima poput krvarenja u želucu,[21] a može prouzrokovati i oštećenje bubrega ili jetre.[19][22] Paracetamol se metabolizira u jetri i hepatotoksičan je; neželjeni učinci mogu biti slični kao kod kroničnog alkoholizma ili kao kod pacijenata s oštećenjem jetre.[18][23]

Sve do 2010. godine, za paracetamol se vjerovalo da je siguran za korištenje u trudnoći (da ne utječe na zatvaranje ductus arteriosus kod fetusa kao što je to slučaj kod NSAID lijekova[24]). Međutim, u studiji objavljenoj u listopadu 2010. godine, povezan je sa neplodnošću u odrasloj dobi kod još nerođenih beba.[25] Poput NSAID lijekova a za razliku od opioidnih analgetika, za paracetamol nije pronađeno da prouzrokuje euforiju ili mijenja raspoloženje premda su nedavna istraživanja dala određene dokaze da paracetamol može umanjiti psihološku bol.[26] Za razliku od aspirina, siguran je za korištenje kod djece, pošto on nije povezan sa rizikom od Reyevog sindroma kod djece s virusnim oboljenjima.[27] Paracetamol koji se koristi za ublažavanje groznice u prvim godinama života je bio povezan sa povećanom pojavom simptoma astme u uzrastu od 6 do 7 godina, i takva uporaba paracetamola, kod djece u prvim godinama života kao i kod djece od 6-7 godina, je također povezana i sa povećanom opasnošću od rinokonjunktivitisa i ekcema.[28] Autori studije priznaju da je na njihovo "otkriće utjecali usputni i drugi pokazatelji", odnosno da ta povezanost ne može biti uzročna nego zbog činjenice da je bolest tretirana paracetamolom te potom naglašavaju da je neophodno dodatno istraživanje. Pored toga, objavljeni su brojni komentari, dopisi, odgovori i kritike u časopisu The Lancet koji se odnose na metodologiju i zaključke te studije. Britanska agencija za regulaciju lijekova (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) također je ispitala ovo istraživanje i objavila brojne kritike o načinu interpretacije dobijenih podataka te ponudila savjet za farmaceute, roditelje i širu javnost: "Ishodi ove nove studije nužnu ne mijenjaju bilo koje trenutne upute za upotrebu paracetamola kod djece. Paracetamol ostaje siguran i pogodan izbor analgetika kod djece. Nema dovoljnih dokaza iz ovog istraživanja za promjenu uputstava u vezi korištenja antipiretika kod djece."[29] Kronični korisnici paracetamola mogu biti izloženi riziku razvoja leukemije[30].

Predoziranje

Hepatotoksičnost paracetamola je daleko najčešći uzrok akutnog zatajenja jetre u SAD-u kao i u Velikoj Britaniji.[7][31] Podaci pokazuju da predoziranje paracetamolom može dovesti do brojnih poziva u kontrolne centre za zaštitu od trovanja u SAD, više nego trovanje bilo kojom drugom farmakološkom supstancom.[32] Znaci i simptomi otrovnosti paracetamola mogu isprva biti vrlo blagi ili nikakvi. Netretirano predoziranje može dovesti do zatajenja jetre i smrti u toku nekoliko dana. Tretman takvih slučajeva je usmjeren ka uklanjanju paracetamola iz tijela i zamjenom glutationa. Aktivni ugalj se može koristiti za povećanje adsorpcije paracetamola ako se pacijent javi na tretman u kratkom vremenu nakon predoziranja. Dok protuotrov acetilcistein (poznat i kao N-acetilcisteil ili NAC) djeluje kao prekursor za glutation, on pomaže tijelu da se regenerira u dovoljnoj mjeri da spriječi oštećenje jetre, premda ukoliko dođe do ozbiljnijih oštećenja jetre, nužno je provesti i njenu transplantaciju[4]. Na tržištu postoje i tablete (u UK poznate pod nazivom Paradote) koje kombiniraju paracetamol s protuotrovom (metionin) radi zaštite jetre u slučaju predoziranja.

U lipnju 2009. godine, savjetodavni odbor Američke agencije za nadzor hrane i lijekova (FDA) dao je preporuku da se na uporabu paracetamola izda novo ograničenje unutar SAD-a koje će pomoći ljudima upozoravajući ih na potencijalne otrovne učinke. Najveća doza u bilo koje vrijeme smanjena je s 1000 mg na 650 mg, dok je istodobno zabranjena kombinacija paracetamola i narkotičkih analgetika. Članovi odbora osobito su bili zabrinuti činjenicom da je trenutno najveće ograničenje doze paracetamola pokazalo kako može načiniti promjene u hepatičkoj funkciji.[33] Dana 13. siječnja 2011. godine, FDA je zatražila od proizvođača kombinacijskih lijekova u kojima je sadržan paracetamol, ograničiti količinu paracetamola u takvim lijekovima na ne više od 325 mg po tableti ili kapsuli i počela tražiti od proizvođača ažurirati oznake na tim proizvodima kako bi upozorili na potencijalni rizik od teškog oštećenja jetre.[34][35][36][37] Proizvođači će imati rok od tri godine ograničiti količinu paracetamola na 325 mg po dozi.[35][37]

U studenom 2011. godine Britanska regulatorna agencija za lijekove i medicinsku njegu također je revidirala doziranje tekućeg paracetamola za djecu.[38]

Klasifikacija

Paracetamol je dio skupine lijekova poznatijih kao "anilin analgetici"; on je jedini takav lijek koji je i danas još uvijek u uporabi.[39] On se ne smatra NSAID jer ne iskazuje antiupalnu aktivnost u značajnijoj mjeri (ali jeste slabi inhibitor ciklooksigenaze). Usprkos tome, paracetamol i lijekovi iz skupine NSAID imaju neke slične farmakološke osobine.[40]

Mehanizam djelovanja

AM404 – metabolit paracetamola
Anandamid – endogeni kanabinoid

Do danas, mehanizam djelovanja paracetamola još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da je osnovno djelovanje putem inhibicije ciklooksigenaze (COX), a nedavna otkrića sugeriraju da je visoko selektivan za ciklooksigenazu-2 (COX-2).[41] Dok su njegove analgetičke i antipiretičke osobine usporedive s onim kod aspirina i drugih NSAID lijekova, njegove periferalne antiupalne osobine i aktivnosti su obično ograničene brojim čimbenicima, jedan od njih je i visoka razina peroksida koji su prisutni u upalnim lezijama. Međutim, u nekim slučajevima, promatrane su i neke periferalne antiupalne aktivnosti koje se mogu usporediti s ostalim NSAID lijekovima. Članak[42] u časopisu Nature Communications koji su objavili znanstvenici iz Londona i Lunda (Švedska) u studenom 2011. godine ukazuje na analgetičke mehanizme paracetamola (acetaminofena), tako što metaboliti acetaminofena poput NAPQI djeluju na TRPA1-receptore u kralježničnoj moždini onemogućiti provođenje signala iz najviših vanjskih slojeva kralježnične moždine što dovodi do neosjetljivosti na bol.

Zbog svoje selektivnosti za COX-2, on ne inhibira u značajnijoj mjeri proizvodnju tromboksana koji podstiče zgrušavanje krvi.[41]

COX obitelj enzima odgovorna je za metabolizam arahidonske kiseline do prostaglandina H2, nestabilne molekule koja se pretvara u brojne proupalne spojeve. Klasični antiupalni preparati poput NSAID lijekova blokiraju ovaj korak. Samo kada je odgovarajuće oksidiran, COX enzim je tada iznimno reaktivan.[43][44] Paracetamol smanjuje oksidirani oblik COX enzima, onemogućavajući mu da gradi proupalne spojeve.[45][46] Ovo dovodi do smanjene količine prostaglandina E2 u središnjem živčanom sustavu i time smanjujući hipotalamsku točku u središtu za reguliranje tjelesne temperature.

Paracetamol također modulira endogeni kanabinoidni sustav.[47] Paracetamol se metabolizira do AM404, spoja koji djeluje na nekoliko načina; najvažniji način je da on inhibira ponovno uzimanje endogenog kanabinoida/vaniloida anandamida od strane neurona. Ponovno uzimanje anandamida bi ishodovalo smanjenjem sinaptičkih razina i manje aktivacije glavnog receptora za bol (nociceptora) u tijelu, TRPV1 (stariji naziv: receptor vaniloida). Pošto inhibira ponovno uzimanje anandamida, razine u sinapsama ostaju visoke tako da se mogu umrtviti TRPV1 receptori kao što se postiže djelovanjem kapsaicina. Pored toga, AM404 inhibira kanale natrija, kao što to radi i anestetici lidokain i prokain.[48] Bilo koja od ovih akcija sama po sebi dokazano smanjuje bol i smatra se kao mogući mehanizam djelovanja za paracetamol. Međutim, dokazano je da nakon blokade receptora kanabinoida putem sintetičkih antagonista, dolazi do prestanka analgetičkih efekata paracetamola, što ukazuje da njegovo analgetičko djelovanje uključuje endogeni kanabinoidni sustav.[49] Dokazano je da spinalni TRPA1 receptori također imaju antinocicepitivne reakcije na paracetamol kod miševa.[50]

Aspirin je poznat da izaziva inhibiranje ciklooksigenaze (COX) obitelji enzima te, pošto djelovanje paracetamola je djelomično slično djelovanju aspirina, izvršena su brojna istraživanja koja su fokusirana na tezu inhibira li i paracetamol također COX. Danas je razjašnjeno da paracetamol djeluje putem najmanje dva ciklusa.[39][45][51][52]

Točan način na koji je COX inhibiran u različitim okolnostima je još uvijek predmet rasprave. Zbog razlika u aktivnosti paracetamola, aspirina i drugih lijekova iz obitelji NSAID, postavljena je teorija da postoje i neke druge inačice ciklooksigenaze. Jedna teorija smatra da paracetamol djeluje tako što inhibira COX-3 izoformu, jednu od varijanti COX-1 unutar COX obitelji enzima.[41] Ako se promatra njegovo djelovanje kod pasa, ovaj enzim dijeli veliku sličnost s drugim COX enzimima, proizvodeći proupalne spojeve a također je selektivno inhibiran od strane paracetamola.[53] Međutim, neke studije sugeriraju da kod ljudi i miševa, enzim COX-3 ne pokazuje značajno upalno djelovanje te njegova blokada putem paracetamola nije beznačajna u svojoj funkciji u ljudskom organizmu.[41][51] Druga mogućnost je da paracetamol blokira ciklooksigenazu (kao i aspirin), ali tako da visoko oksidacijsko stanje paracetamola onemogućava njeno djelovanje u upalnom okruženju gdje je koncentracija peroksida visoka. Ova ideja bi značila da ne postoje izravni učinci na mjestu upalnog procesa, nego da djeluje u CNS gdje okolina nije oksidacijska, snižujući temperaturu itd.[53] Točan način djelovanja za koji se vjeruje da paracetamol utječe na COX-3 još je predmet rasprave.

Struktura i reaktivnost

Područje polarne površine molekule paracetamola

Paracetamol se sastoji iz jezgre benzenovog prstena, substituiranog jednom hidroksil skupinom i atomom dušika od amidne skupine u para (1,4) shemi.[54] Amidna skupina je acetamid (etanamid). On je ekstentivno konjugirani sustav, jer su usamljeni parovi na atomu hidroksil kisika, benzenov pi oblak, dušikov usamljeni par, p orbitala na karbonilnom atomu ugljika i usamljeni par na karbonilnom atomu kisika, svi konjugirani. Prisustvo dvije aktivne skupine također daje benzenovom prstenu visoku reaktivnost prilikom elektrofilnih aromatskih substitucija. Kao substituenti, sve pozicije u prstenu su više ili manje jednako aktivirani. Konjugacija je značajno smanjuje bazičnost kisika i dušika, dok u isto vrijeme hidroksilna kiselost kroz delokalizaciju naboja se razvija na fenoksidom anionu.

Sinteza

U laboratorijskim uvjetima, paracetamol se može vrlo lako pripremiti putem nitracije fenola sa natrijevim nitratom, odvajajući željeni p-nitrofenol od orto sporednih proizvoda, i reducirajući nitro skupinu s natrijevim borohidridom. Ishod p-aminofenol se zatim acetilira sa acetatnim anhidridom.[55] U ovoj reakciji fenol je jako aktivirajući reagens, tako da reakcije zahtjeva samo blage uvjete (npr. nitraciju benzena). Sličan je i industrijski proces, ali se umjesto redukcije natrij borohidrida koristi hidrogenacija.[56][57]

Synthesis of paracetamol from phenol.png

Jednostavnija sinteza koju je razvila kompanija Hoechst-Celanese uključuje izravnu acilaciju fenola sa acetatnim anhidridom uz HF kao katalizator, zatim se provodi konverzija ketona do ketoksima sa hidroksilaminom, a nakon toga Beckmannovo preuređenje katalizirano s kiselinama, čime se dobiva amid.[57]

Celanese synthesis of paracetamol.png

Potražnja za paracetamolom u SAD je procijenjena na 30 000 do 35 000 tona godišnje u 1997. godini, što odgovara cjelokupnoj potražnji za njim u ostatku svijeta.[58]

Metabolizam

Osnovni putovi metabolizma paracetamola. Putovi prikazani plavom i ljubičastom bojom prikazuju neotrovne metabolite; putovi prikazani crvenom bojom vode do otrovnog NAPQI.

Paracetamol se primarno metabolizira u jetri u neotrovne proizvode. Značajna su tri metabolička puta:

  • Smatra se da na glukuronidaciju otpada od 40% do dvije trećine metabolizma paracetamola.[59]
  • Na sulfaciju (konjugacija sulfata) se može odnositi 20–40%.[59]
  • N-hidroksilacija i preuređivanje, zatim GSH konjugacija, može zauzimati manje od 15%. Hepatički sustav citohrom P450 enzima metabolizira paracetamol, dajući malo ali važnog alkaliranog metabolita poznatog kao NAPQI (N-acetil-p-benzo-kvinon imin).[60] NAPQI je zatim nepovratno konjugirana sa sulfhidrilnim skupinama glutationa.[60]

Kod sva tri metabolička puta daju završne proizvode koji su neaktivni, neotrovni te se na kraju izlučuju renalno. Međutim, u trećem nabrojenom metaboličkom putu, kao međuproizvod javlja se NAPQI koji je otrovan. NAPQI je primarno odgovoran za otrovne učinke paracetamola; što se smatra jednim od primjera toksikacije.

Nastajanje NAPQI se primarno zbiva zbog djelovanja dva izoenzima citohroma P450: CYP2E1 i CYP1A2. Međutim, gen P450 je izrazito polimorfan, a do pojedinačnih razlika u otrovnosti paracetamola dolazi zbog trećeg izoenzima, CYP2D6. Genski polimorfizmi u CYP2D6 mogu doprinijeti do značajno različite brzine proizvodnje NAPQI. Dalje, pojedine osobe mogu biti razvrstane po fenotipskoj varijabilnosti na "obilne", "ultra brze" i "slabe" metabolizere (proizvođače NAPQI), što ovisi o njihovim razinama izraza CYP2D6. Iako CYP2D6 metabolizira paracetamol u NAPQI u manjem obujmu od drugih P450 enzima, njegovo djelovanje može doprinijeti da se otrovnost paracetamola poveća kod "obilnih" i "ultrabrzih" metabolizera, i kada se paracetamol uzima u velikim dozama.[61] U uobičajenim dozama, kod "slabih" metabolizera, NAPQI je brzo neutralizira putem konjugacije.[60] Ukoliko dođe do predoziranja, a moguće je i kod "obilnih" i "ultra brzih" metabolizera, ovaj neutralizacijski metabolički put postaje zasićen, a kao posljedica toga nagomilava se NAPQI.

Reakcije

p-Aminofenol se može dobiti putem amidne hidrolize paracetamola. p-aminofenol dobiven na ovaj način, a povezan je sa Metolom koji je dostupan na tržištu, koristi se za amatersko razvijanje fotografija[62]. Ova reakcija se također koristi i za dokazivanje paracetamola u uzorcima urinaa: nakon hidrolize sa hidroklornom kiselinom, p-aminofenol reagira u rastvoru amonijaka sa fenolnim derivatima npr. salicilnom kiselinom dajući boju indofenol zbog oksidacije na zraku.[63]

Povijest

Julius Axelrod (na slici) i Bernard Brodie su pokazali da se acetanilid i fenacetin metaboliziraju do paracetamola, koji je bolje podnošljiv kao analgetik

Acetanilid je bio prvi derivat anilina slučajno otkriven da ima analgetičke i antipiretičke osobine, i vrlo brzo je ušao u medicinsku praksu pod imenom antifebrin 1886. godine od strane A. Cahna i P. Heppa.[64] Međutim, njegovi neprihvatljivi toksični učinci, od kojih je najopasnija bila cijanoza zbog methemoglobinemije, doveli su do potrage za manje opasnim derivatima anilina.[39] Onodobni američki kemičar Harmon Northrop Morse je već sintetizirao paracetamol 1877. godine na Sveučilištu Johns Hopkins putem redukcije 4-nitrofenola sa kositrom u smrznutoj acetatnoj kiselini[65], ali je to ostalo nepoznato sve do 1887. godine dok klinički farmakolog Joseph von Mering nije isprobao paracetamol na pacijentima.[39] Godine 1893. von Mering objavio je rad o kliničkim ishodima paracetamola sa fenacetinom, drugim derivatom anilina.[66] Von Mering je tvrdio da, za razliku od fenacetina, paracetamol ima veću tendenciju izazvati methemoglobinemiju. Nakon toga, paracetamol je vrlo brzo zanemaren u korist fenacetina. Prodaja fenacetina je dovela Bayer do položaja vodeće ljekarničke kompanije.[67] Iako ga je djelomično zasjenio aspirin, uveden od strane Heinricha Dresera 1899. godine, fenacetin je bio popularan desetljećima, dijelom široko reklamiran kao "sredstvo protiv glavobolje" dostupno bez recepta, sadržeći najčešće fenacetin, aminopirinski derivat aspirina, kofeina i ponekad barbiturate.[39]

Tvrdnje Von Meringa su ostale neopovrgnute gotovo pola stoljeća, sve dok dva tima znanstvenika iz SAD-a nisu raščlanjivala metabolizam acetanilida i parcetamola.[67] Godine 1947. biokemičari David Lester i Leon Greenberg su otkrili jake dokaze da je paracetamol bio osnovni metabolit acetanilida u krvi ljudi, a naknadne studije su pokazale kako velike doze paracetamola koje su se davale albino pacovima nisu uzrokovale methemoglobinemiju.[68] Tri znanstvena rada koja su objavljena u rujnu 1948. godine u Žurnalu za farmakologiju i eksperimentalne terapije (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), biokemičari Bernard Brodie, Julius Axelrod i Frederick Flinn su potvrdili koristeći specifične metode da je paracetamol doista osnovni metabolit acetanilida u krvi, te se potvrdilo da je također efikasan kao analgetik kao i spojevi koji mu prethode.[69][70][71] Oni su također sugerirali da je methemoglobinemija koja se javlja kod ljudi uglavnom uzrokovana zbog drugog metabolita, fenilhidroksilamina. Naknadni radovi Brodieja i Axelroda iz 1949. godine su pokazali da se fenacetin također metabolira do paracetamola.[72] To je postupno dovelo do ponovnog otkrića paracetamola.[39]

Paracetamol je prvi put pušten na tržište SAD-a 1953. godine od strane kompanije Sterling-Winthrop Co., koja ga je promicala kao zamjenu za aspirin pošto je sigurniji od njega za djecu i osobe s ulkusima.[67] Danas, najpoznatije tržišno ime za paracetamol u SAD je Tylenol, kojeg je 1955. godine ponudila McNeil Laboratories započinjući prodaju paracetamola kao sredstva za ublažavanje bolova i povišene temperature kod djece pod imenom Tylenol Children's Elixir, riječ "tylenol" je zapravo skraćeno ime od para-acetilaminofenol.[73]

Dostupni oblici

Kapsule Tylenola

Paracetamol je dostupan u svim farmacijskim oblicima: tabletama, kapsulama, tekućim otopinama, supozitorijama, intravenznim i intramuskularnim oblicima. Najčešća doza za odrasle osobe kreće se od 500 do 1000 mg. Najveća preporučena dnevna doza za odrasle osobe je 4000 mg. U preporučenim dozama, paracetamol je općenito siguran za djecu i dojenčad kao i za odrasle osobe,[74] iako je bilo rijetkih slučajeva akutnih oštećenja jetre koji su bili povezani za količinama manjim od 2500 mg dnevno.[75]

Panadol, koji je dostupan na tržištima Afrike, Azije, Europe, Srednje Amerike i Australije, je najrašireniji dostupni oblik i brend paracetamola, a prodaje se u preko 80 zemalja. U Sjevernoj Americi, paracetamol se prodaje u generičkom obliku (obično označen kao acetaminofen) ili pod brojim trgovačkim imenima, naprimjer, Tylenol (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3, Tempra, Datril i Ofirmev. Iako je u UK-u dostupan paracetamol pod trgovačkim imenima (naprimjer Panadol), mnogo uobičajenije je da se on prodaje nebrendiran ili kao generički lijek. Trgovačko ime za paracetamol, Acamol, se proizvodi u Izraelu, a proizvodi ga Teva Pharmaceutical Industries, te je najviše korišteni oblik paracetamola u toj zemlji. Na Filipinima, najviše prodavani brend paracetamola je Biogesic, kojeg proizvodi United Laboratories. Godišnje se na Filipinima proda gotovo milijardu tableta Biogesica, ne računajući paracetamol u tekućim suspenzijama. To trgovačko ime dostupno je i u zemljama ASEAN-a gdje je kompanija United Laboratories također prisutna. U Europi najčešća trgovačka imena paracetamola su Efferalgan i Doliprane. U Indiji je najčešći Crocin kojeg proizvodi Glaxo SmithKline Asia. U Bangladešu najpopularnije trgovačko ime je Napa kojeg proizvodi Beximco Pharma.

Izvori

  1. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (2008). "6.1 and 7.1.1". Guideline 106: Control of pain in adults with cancer. Scotland: National Health Service (NHS). ISBN 978 1 905813 38 4. http://www.sign.ac.uk/pdf/SIGN106.pdf 
  2. ↑ Moller, et al., P. (2005). "Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery". British journal of anaesthesia 94 (5): 642–648 
  3. ↑ Acetaminophen Drugs.com
  4. ↑ 4,0 4,1 Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA (2008). "Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres". Med J Aust 188 (5): 296–301. http://www.mja.com.au/public/issues/188_05_030308/dal10916_fm.html 
  5. ↑ Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (2007). "Epidemiology of acute liver failure". Curr Gastroenterol Rep 9 (1): 66–73 
  6. ↑ Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). "Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature". Drug Saf 30 (6): 465–79 
  7. ↑ 7,0 7,1 Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. (2005). "Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study". Hepatology 42 (6): 1364–72 
  8. ↑ Bergman K, Müller L, Teigen SW (1996). "The genotoxicity and carcinogenicity of paracetamol: a regulatory (re)view". Mutat Res 349 (2): 263–88 
  9. ↑ Bradley, N (1996). "BMJ should use "paracetamol" instead of "acetaminophen" in its index". BMJ 313 (7058): 689 
  10. ↑ "Acetaminophen". The American Society of Health-System Pharmacists. http://www.drugs.com/monograph/acetaminophen.html Pristupljeno 3. travnja 2011. 
  11. ↑ "Baby paracetamol asthma concern". BBC News. 19. septembar 2008. http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7623230.stm Pristupljeno 19. septembar 2008 
  12. ↑ Meremikwu M, Oyo-Ita A (2002). "Paracetamol for treating fever in children". Cochrane Database Syst Rev (2): CD003676 
  13. ↑ Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD (2004). "Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis". Arch Pediatr Adolesc Med 158 (6): 521–6 
  14. ↑ "Medication and Drugs". MedicineNet. 1996-2010. http://www.medicinenet.com/acetaminophen/article.htm Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  15. ↑ Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI (1991). "Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee". N. Engl. J. Med. 325 (2): 87–91 
  16. ↑ Murnion B. "Combination analgesics in adults". Australian Prescriber (33): 113–5. http://www.australianprescriber.com/magazine/33/4/113/5 Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  17. ↑ Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I, Passi B (2007). "A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma". Pediatrics 119 (3): 460–7 
  18. ↑ 18,0 18,1 Hughes, John (2008). Pain Management: From Basics to Clinical Practice. Elsevier Health Sciences. ISBN 9780443103360 
  19. ↑ 19,0 19,1 Sarg, Michael; Ann D Gross, and Roberta Altman (2007). The Cancer Dictionary. Infobase Publishing. ISBN 978081606 4113 
  20. ↑ Ebrahimi, Sedigheh; Soheil Ashkani Esfahani, Hamid Reza Ghaffarian, Mahsima Khoshneviszade (2010). "Comparison of efficacy and safety of acetaminophen and ibuprofen administration as single dose to reduce fever in children.". Iranian Journal of Pediatrics 20 (4): 500–501. http://journals.tums.ac.ir/abs/17188 
  21. ↑ García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S (15. prosinac 2000). "The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents". Arthritis Research and Therapy 3 (2): 98–101 
  22. ↑ "Painkillers 'cause kidney damage'". BBC News. 23. studenog 2003.. http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/3271191.stm Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  23. ↑ Dukes, MNG; Jeffrey K Aronson (2000). Meyler's Side Effects of Drugs, Vol XIV. Elsevier. ISBN 9780444500939 
  24. ↑ Rudolph AM (1981). "Effects of aspirin and acetaminophen in pregnancy and in the newborn". Arch. Intern. Med. 141 (3 Spec No): 358–63 
  25. ↑ Leffers, H, et al (2010). "Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat". Human Reproduction 25 (1): 235–244 
  26. ↑ "Analgesic may take the hurt out of feelings...". News U Can Use. http://www.newsucanuse.org/node/342 Pristupljeno 19. ožujka 2011. 
  27. ↑ Lesko SM, Mitchell AA (1999). "The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old". Pediatrics 104 (4): e39 
  28. ↑ Beasley, Richard; Clayton, Tadd; Crane, Julian; von Mutius, Erika; Lai, Christopher; Montefort, Stephen; Stewart, Alistair (2008). "Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhino conjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme". The Lancet 372 (9643): 1039–1048 
  29. ↑ Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (2008). "Paracetamol use in infancy: no strong evidence for asthma link". Drug Safety Update 2 (4): 9. http://www.mhra.gov.uk/Publications/Safetyguidance/DrugSafetyUpdate/CON030923 Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  30. ↑ Roland B. Walter, Filippo Milano, Theodore M. Brasky and Emily White (2011). "Long-Term Use of Acetaminophen, Aspirin, and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Hematologic Malignancies: Results From the Prospective Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study". Journal of Clinical Oncology 
  31. ↑ Ryder SD, Beckingham IJ (2001). "ABC of diseases of liver, pancreas, and biliary system. Other causes of parenchymal liver disease". BMJ 322 (7281): 290–92 
  32. ↑ Lee WM (2004). "Acetaminophen and the U. S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure". Hepatology 40 (1): 6–9 
  33. ↑ "FDA May Restrict Acetaminophen". Webmd.com. 1. srpnja 2009.. http://www.webmd.com/pain-management/news/20090701/fda-may-restrict-acetaminophen Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  34. ↑ U. S. Food and Drug Administration(FDA) (13. januar 2011). FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings. Tiskovno izdanje. Preuzeto 13. januar 2011.
  35. ↑ 35,0 35,1 "FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure". U. S. Food and Drug Administration (FDA). 13. siječnja 2011.. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  36. ↑ Matthew Perrone (13. siječnja 2011.). "FDA orders lowering pain reliever in Vicodin". The Boston Globe. Associated Press. http://www.boston.com/lifestyle/health/articles/2011/01/13/fda_orders_lowering_pain_reliever_in_vicodin/ Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  37. ↑ 37,0 37,1 Gardiner Harris (13. siječnja 2011.). "F. D. A. Plans New Limits on Prescription Painkillers". The New York Times. http://www.nytimes.com/2011/01/14/health/policy/14fda.html Pristupljeno 17. rujna 2013. 
  38. ↑ Liquid paracetamol for children: Revised UK dosing instructions have been introduced
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 39,3 39,4 39,5 Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (2006). "Paracetamol: new vistas of an old drug". CNS Drug Reviews 12 (3–4): 250–75 
  40. ↑ Byrant, Bronwen; Knights, Katleen; Salerno, Evelyn (2007). Pharmacology for health professionals. Elsevier. str. 270. ISBN 9780729537872 
  41. ↑ 41,0 41,1 41,2 41,3
  42. ↑ Andersson DA, Gentry C, Alenmyr L, Killander D, Lewis SE, Andersson A, Bucher B, Galzi J-L, Sterner O, Bevan S, Högestätt ED, Zygmunt PM (2011). "TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ(9)-tetrahydrocannabiorcol". Nat Commun 2: 551 
  43. ↑ Ohki S, Ogino N, Yamamoto S, Hayaishi O (1979). "Prostaglandin hydroperoxidase, an integral part of prostaglandin endoperoxide synthetase from bovine vesicular gland microsomes". J. Biol. Chem. 254 (3): 829–36 
  44. ↑ Harvison PJ, Egan RW, Gale PH, Nelson SD (1986). "Acetaminophen as a cosubstrate and inhibitor of prostaglandin H synthase". Adv. Exp. Med. Biol. 197: 739–47 
  45. ↑ 45,0 45,1 Aronoff DM, Oates JA, Boutaud O (2006). "New insights into the mechanism of action of acetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases". Clin. Pharmacol. Ther. 79 (1): 9–19 
  46. ↑ Roberts, L.J. II. & Marrow, J.D. "Analgesic-antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout" u: "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10. izdanje" Hardman, J.G. & Limbird, L.E. Izdanje McGraw Hill, 2001, str.687–731 ISBN 0071354697
  47. ↑ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, et al. (2005). "Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system". J. Biol. Chem. 280 (36): 31405–12 
  48. ↑ Köfalvi A (2008). "9. Alternative interacting sites and novel receptors for cannabinoid ligands". Cannabinoids and the Brain. Springer-Verlag. str. 131–160. doi:10.1007/978-0-387-74349-3_9. ISBN 978-0-387-74348-6 
  49. ↑ Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A (2006). "The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors". Eur. J. Pharmacol. 531 (1–3): 280–1 
  50. ↑ Andersson, David (Novembar 2011). "TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabiorcol". Nature Communications 2 (2): 551 
  51. ↑ 51,0 51,1 Kis B, Snipes JA, Busija DW (2005). "Acetaminophen and the cyclooxygenase-3 puzzle: sorting out facts, fictions, and uncertainties". J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (1): 1–7 
  52. ↑ Graham GG, Scott KF (2005). "Mechanism of action of paracetamol". American journal of therapeutics 12 (1): 46–55 
  53. ↑ 53,0 53,1 Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, et al. (2002). "COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21): 13926–31 
  54. ↑ Bales, JR; Nicholson JK, Sadler PJ (1985). "Two-dimensional proton nuclear magnetic resonance "maps" of acetaminophen metabolites in human urine". Clinical Chemistry 31 (5): 757–762. http://www.clinchem.org/cgi/reprint/31/5/757 
  55. ↑ Ellis, Frank (2002). Paracetamol: a curriculum resource. Cambridge: Royal Society of Chemistry. ISBN 0-85404-375-6 
  56. ↑ Anthony S. Travis (2007). "Manufacture and uses of the anilines: A vast array of processes and products". Unutar Zvi Rappoport. The chemistry of Anilines Part 1. Wiley. str. 764. ISBN 978-0-470-87171-3 
  57. ↑ 57,0 57,1 Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Weinheim: Wiley-VCH, 2005: Analgesics and Antipyretics, author Elmar Friderichs, Thomas Christoph, Helmut Buschmann
  58. ↑ "Paracetamol". IARC Monographs 73: 401. http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol73/mono73-20.pdf 
  59. ↑ 59,0 59,1 Hendrickson, Robert G.; Kenneth E. Bizovi (2006). "Acetaminophen", u: Nelson, Lewis H.; Flomenbaum, Neal; Goldfrank, Lewis R. et al. Goldfrank's toxicologic emergencies, str. 525, New York: McGraw-Hill.
  60. ↑ 60,0 60,1 60,2 Borne, Ronald F. "Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs" u: Principles of Medicinal Chemistry, 4. izdanje. ured. Foye, William O.; Lemke, Thomas L.; Williams, David A. Izdao: Williams & Wilkins, 1995. str. 544–545.
  61. ↑ Dong, H (2000). "Involvement of human cytochrome P450 2D6 in the bioactivation of acetaminophen". Drug Metab Dispos 28 (12): 1397–400. http://dmd.aspetjournals.org/content/28/12/1397.full 
  62. ↑ Henney, K; Dudley B (1939). Handbook of Photography. Whittlesey House. str. 324 
  63. ↑ Novotny PE, Elser RC (1984). "Indophenol method for acetaminophen in serum examined". Clin. Chem. 30 (6): 884–6. http://www.clinchem.org/cgi/reprint/30/6/884.pdf 
  64. ↑ Cahn, A; Hepp P (1886). "Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel". Centralbl. Klin. Med. 7: 561–64 
  65. ↑ Morse HN (1878). "Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole" (njemački). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 11 (1): 232–3 
  66. ↑ Von Mering J. (1893): Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica. Ther Monatsch 7: 577–587.
  67. ↑ 67,0 67,1 67,2 Sneader, Walter (2005). Drug Discovery: A History. Hoboken, N.J.: Wiley. str. 439. ISBN 0471899801 
  68. ↑ Lester D, Greenberg LA, Carroll RP (1947). "The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood". J. Pharmacol. Exp. Ther. 90 (1): 68–75. PMID 20241897. http://jpet.aspetjournals.org/cgi/reprint/90/1/68 
  69. ↑ Brodie, BB; Axelrod J (1948). "The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 22–28 
  70. ↑ Brodie, BB; Axelrod J (1948). "The fate of acetanilide in man". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 29–38. http://profiles.nlm.nih.gov/HH/A/A/A/D/_/hhaaad.pdf 
  71. ↑ Flinn, Frederick B; Brodie BB (1948). "The effect on the pain threshold of N-acetyl p-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 76–77 
  72. ↑ Brodie BB, Axelrod J (1949). "The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in biological material". J Pharmacol Exp Ther 94 (1): 58–67 
  73. ↑ "A Festival of Analgesics." Chemical Heritage Foundation. 2001. 17. rujna 2013.
  74. ↑ "Acetaminophen." Physicians' Desk Reference, 63rd ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2009: 1915–1916.
  75. ↑ "Acetaminophen Overdose and Liver Injury—Background and Options for Reducing Injury", Charles Ganley, MD, Gerald Dal Pan, MD, Bob Rappaport, MD, 22. svibnja 2009.

Vanjske poveznice

Dobavljeno iz "https://enciklopedija.cc/index.php?title=Paracetamol&oldid=363201"