| Klasifikacija i vanjske poveznice | |
| MKB-10 | Script error: The function "getExternalValue" does not exist. |
| MKB-10 | Script error: The function "getExternalValue" does not exist. |
| NSK | Script error: The function "getExternalValue" does not exist. |
| PubMed | Script error: The function "getExternalValue" does not exist. (eng.) |
| MeSH | Script error: The function "getExternalValue" does not exist. (eng.) |
| Medscape | Script error: The function "getExternalValue" does not exist. (eng.) |
Thimothyjev sindrom je rijedak autosomno-dominantni poremećaj karakteriziran fizičkim malformacijama, kao i neurološkim i razvojnim defektima, uključujući srce QT-produžene, srčane aritmije, strukturne srčane mane, sindaktiliju (između prstiju na rukama i nogama) i poremećaje iz autističnog spektra. Thimothyjev sindrom predstavlja jednu kliničku manifestaciju niza poremećaja povezanih s mutacijama u CACNA1C,[1] genu koji kodira podjedinicu 1.2 α kalcijskog kanala Cav .
Znakovi i simptomi
Najupečatljiviji znak Timothyjevog sindroma tipa 1 je istodobna pojava i sindaktilije (oko 0,03% rođenih) i sindroma dugog QT intervala (1% godišnje) kod jednog pacijenta. Ostali uobičajeni simptomi uključuju srčanu aritmiju (94%), srčane malformacije (59%) i autizam ili poremećaj iz autističnog spektra (80% onih koji prežive dovoljno dugo za procjenu). Dismorfologije lica poput spljoštenih nosova se također pojavljuju kod otprilike polovine pacijenata. Zbog lošeg sloja cakline, djeca s ovim poremećajem imaju male zube koja su sklona karijesu i često ih je potrebno ukloniti. Prosječna dob smrti zbog komplikacija ovih simptoma je 2,5 godine,[2][3][4] iako je bilo više izvještaja o pacijentima koji su živjeli u srednjim ili kasnim dvadesetima.[5]
Thimothyjev sindrom tipa 2 ima uglavnom iste simptome kao i klasični oblik. Razlike u obliku tipa 2 su nedostatak sindaktilije, prisutnost mišićno koštanih problema (posebno hiperfleksibilnih zglobova) i često displazija kuka. Pacijenti s Thimothyjevim sindromom tipa 2 također imaju više deformacija lica, uključujući izbočena čela i jezike.[6]
Djeca s Thimothyjevim sindromom se obično rađaju carskim rezom zbog fetalne patnje.[2][3]
Patofiziologija
Postoje dva prepoznata tipa Timothyjevog sindroma, klasični (tip 1) i drug tip (tip 2). Oba su uzrokovana mutacijama u CANCNA1C, genu koji kodira kalcijski kanal Cav, podjedinicu 1.2 α. Mutacije Timothyjevog sindroma u CANCA1C uzrokuju odgođeno zatvaranje kanala, poznato i kao inaktivacija zavisna od napone, čime se povećava ćelijska ekscitabilnost.[5]
Oba tipa Timothyjevih sindroma uzrokovana su mutacijama u genu CANCNA1C. Ove mutacije se nalaze u egzonu 8 (tip 2) i egzonu 8a (klasični oblik, tip 1). Egzoni 8 i 8A se međusobno isključuju. Egzon 8a je visoko eksprimiran u srcu, mozgu, gastrointestinalnom sistemu, plućima, imunosnom sustavu i glatkim mišićima. Egzon 8 je također eksprimiran u tim regijama, a njegov nivo je otprilike pet puta veći od ekspresije egzona 8a.[5]
Jedna mutacija pronađena je kod pacijenata s klasičnim Timothyjevim sindromom, G406R, koja se nalazi odmah iza šestog segmenta koji se proteže kroz membranu domena 1 (D1S6). Čini se da je konzervirani glicin na ovoj poziciji od vitalnog značaja za pravilnu inaktivaciju zavisnu od napona, jer mutantu nedostaje u tom pogledu.[4] Mutacije Timothyjevog sindroma tipa 2 su slične, jer su identične G406R mutacijama u drugom obliku prerade. Druga mutacija koja rezultira G402S, smještena nekoliko aminokiselina uzvodno, izvorno je također nazvana tip 2, ali je sada prepoznata kao varijanta koja uzrokuje nesindromski LQT8. Učinak mutacija G406R na funkciju kanala identičan je u dva oblika Timothyjevog sindroma.[6] Nedostatak odgovarajuće inaktivacije zavisne od napona kod ovih mutanata uzrokuje produljenu unutarnju struju i depolarizaciju tijekom srčanih akcijskim potencijala. To dovodi do sindroma dugog QT intervala i posljedične aritmije. Budući da egzon 8 ima veću ekspresiju u srcu u odnosu na egzon 8a, pacijenti s Timothyjevim sindromom tipa 2 imaju pogoršane srčane defekte u usporedbi s onima s klasičnim oblikom.[5]
Svinjski model bolesti, koji nosi istu mutaciju kao i onaj pronađen kod pacijenata, omogućio je utvrđivanje da stanje preopterećenje kalcijem dovodi do razvoja supstrata za funkcionalni ponovni ulazak karakteriziran usporavanjem širenja srčanog impulsa.[7] Studije na pojedinačnim stanicama pokazale su da autofosforilacija CaMKII smanjuje vršnu natrijevu struju, uzrokujući tako usporavanje provođenja.[7]
Dijagnoza
Sindaktilije i druge deformacije se obično opažaju i dijagnosticiraju pri rođenju. Sindrom dugog QT intervala se ponekad javlja kao komplikacija zbog operacije ispravljanja sindaktilije. U drugim slučajevima, djeca spontano kolabiraju tijekom igranja. To se svim slučajevima potvrđuje mjerenjima EKG. Sekvenciranje gena CACNA1C dodatno potvrđuje dijagnozu.[5]
Liječenje
Operacije se obično koriste za ispravljanje strukturnih srčanih mana i sindaktilije. Često se propisuju propranolol ili drugi beta-adrenenrgički blokatori, kao i ugradnja pejsmejkera za održavanje pravilnog srčanog ritma. S obzirom na to da karakterizacija mutacija Timothyjevog sindroma ukazuje na to da uzrokuju defekte kalcijevim strujama, blokatori kalcijevih kanala mogu biti efikasni kao terapeutski agens.[6]
Prognoza
Prognoza za pacijente s dijagnozom Timothyjevog sindroma je vrlo loša. Od 17 djece analizirane u jednoj studiji, 10 je umrlo u prosječnoj dobi od 2,5 godine. Od onih koji su preživjeli, troje je dijagnosticiran autizam, jednom poremećaj iz autističnog spektra, a posljednji je imao teška kašnjenja u razvoju jezika.[4] Jedan pacijent s mutacijom G402S je uglavnom normalan, s izuzetkom srčane aritmije.[6] Slično tome, majka dvoje pacijenata s Timothyjevim sindromom je također nosila mutaciju, ali nije imala nikakav očigledan fenotip. Međutim, u oba ova slučaja nedostatak ozbiljnosti poremećaja je bio posljedica mozaicizma.[6][4]
Historija
Neke od abnormalnosti uočenih kod Timothyjevog sindroma su opisane 1990-ih. Međutim, 2004. godine povezan je s abnormalnostima kalcijskih kanala, pa je nazvan „Timothyjev sindrom“ u čast Katherine W. Timothy, koja je među prvima identificirala slučaj i izvršila veći dio fenotipske analize koje je otkrila druge abnormalnosti.[4]
Vidi također
- Popis sindroma
- Simptom
- Slijed (medicina)
- Karakteristike sindromskih stanja ASD-a
Reference
- PREUSMJERI Predložak:Izvori
- ↑ Lua error in Modul:Citation/CS1 at line 4096: data for mw.loadData contains unsupported data type 'function'.
- ↑ 2,0 2,1 Marks, Melinda L.; Whisler, Sandra L.; Clericuzio, Carol; Keating, Mark (1. siječanj 1995.). "A new form of long QT syndrome associated with syndactyly". JACC 25 (1): 59–64. doi:10.1016/0735-1097(94)00318-K. https://www.jacc.org/doi/10.1016/0735-1097(94)00318-K
- ↑ 3,0 3,1 Marks, Melinda L.; Trippel, Donald L.; Keating, Mark T. (1. listopad 1995.). "Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females" (engl.). American Journal of Cardiology 76 (10): 744–745. doi:10.1016/S0002-9149(99)80216-1. ISSN 0002-9149. PMID 7572644. https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(99)80216-1/abstract
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Splawski, Igor; Timothy, Katherine W.; Sharpe, Leah M.; Decher, Niels; Kumar, Pradeep; Bloise, Raffaella; Napolitano, Carlo; Schwartz, Peter J. et al. (1. listopad 2004.). "CaV1.2 Calcium Channel Dysfunction Causes a Multisystem Disorder Including Arrhythmia and Autism" (engl.). Cell 119 (1): 19–31. doi:10.1016/j.cell.2004.09.011. ISSN 0092-8674. PMID 15454078. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(04)00842-6
- ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 Bauer, Rosemary; Timothy, Katherine W.; Golden, Andy (2021). "Update on the Molecular Genetics of Timothy Syndrome". Frontiers in Pediatrics 9: 668546. doi:10.3389/fped.2021.668546. ISSN 2296-2360. PMC 8165229. PMID 34079780. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8165229/
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 Splawski, Igor; Timothy, Katherine W.; Decher, Niels; Kumar, Pradeep; Sachse, Frank B.; Beggs, Alan H.; Sanguinetti, Michael C.; Keating, Mark T. (7. lipanj 2005.). "Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (23): 8089–8096; discussion 8086–8088. doi:10.1073/pnas.0502506102. ISSN 0027-8424. PMC 1149428. PMID 15863612. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1149428/
- ↑ 7,0 7,1 Porta-Sánchez, Andreu; Mazzanti, Andrea; Tarifa, Carmen; Kukavica, Deni; Trancuccio, Alessandro; Mohsin, Muhammad; Zanfrini, Elisa; Perota, Andrea et al. (2023). "Unexpected impairment of INa underpins reentrant arrhythmias in a knock-in swine model of Timothy syndrome". Nature Cardiovascular Research 2 (12): 1291–1309. doi:10.1038/s44161-023-00393-w. ISSN 2731-0590. PMC 11041658. PMID 38665938. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11041658/
Vanjski linkovi
Predložak:Pervazivni razvojni poremećajPredložak:Phakomatoses and other congenital malformations not elsewhere classifiedPredložak:Channelopathy