Kinaza glikogen sintaze-3 beta

Kinaza glikogen sintaze -3 beta, ( eng. Glycogen synthase kinase-3 beta, GSK-3 beta) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom GSK3B i sastoji se od dvije kinazne domene. Kod miševa, enzim je kodiran genom Gsk3b. Abnormalna regulacija i ekspresija GSK-3 beta povezana je s povećanom osjetljivošću na bipolarni poremećaj i neka druga patološka stanja, s naglaskom na mentalne i neurodegenerativne bolesti.

Struktura

Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) je serin-treonin kinaza koja se sastoji od tri različite izoforme; GSK3-α, GSK3-β, i jedne, puno različitije od prvih dviju - GSK3-β2. Dok se GSK3-α može naći pretežito u astrocitama i endotelnim stanicama, GSK3-β se eksprimira u mozgu, velikim dijelom u atrocitama i neuronima kod ljudi, a kod miševa i u endotelnim stanicama.

GSK3-ß sastoji se od dvije kinazne domene. Domena s ß-pločom nalazi se na N-terminalnom kraju (AA 25-138), dok je dio s α-uzvojnicom na C-terminalnom kraju (AA 139-349).

Funkcije

Regulacija GSK-3 važna je za normalan razvoj, regulaciju metabolizma, rast neurona i diferencijaciju te modulaciju stanične smrti. Razlog tomu je što je prisutan u većem dijelu stanice te ima utjecaj na mnoge procese u stanici.

Interakcija s tau proteinom

Fosforilacija tau-a na specifičnom mjestu negativno regulira njegovu sposobnost vezanja i stabilizacije strukture mikrotubula. GSK3beta fosforilira i primirana i neprimirana mjesta na tau, ali samo fosforilacija na primiranim mjestima značajno smanjuje sposobnost tau-a da veže mikrotubule.

GSK3β fosforilacija Thr231 u tau, koji je primirano mjesto fosforilacije, igra ključnu ulogu u smanjenju povezanosti taua s citoskeletom.

Wnt signalizacija

U Wnt signalizaciji GSK3B tvori multimerni kompleks s nekoliko drugih proteina i fosforilira N-terminus beta-katenina što dovodi do njegove razgradnje posredovane ubikvitinom/proteasomima.

Interakcija s kalcineurinom (NFATC put)

Transkripcijski faktor NF-AT reagira na Ca2+-kalcineurinske signale translokacijom u jezgru, gdje sudjeluje u aktivaciji gena ranog imunološkog odgovora. Kalcineurin defosforilira konzervirane serinske ostatke u amino terminusu NF-AT, što rezultira nuklearnim uvozom. GSK-3 fosforilira konzervirane serine potrebne za nuklearni izvoz, potiče izlazak iz jezgre i time se suprotstavlja Ca2+-kalcineurinskom signaliziranju.

Značaj GSK-3β u bolestima

Neurodegenerativne bolesti

GSK-3β stupa u interakciju s tau, β-amiloidom (Aβ) i α-sinukleinom te je kao takav uključen u patogenezu Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. GSK-3β regulira proizvodnju β-amiloida, a njegova toksičnost je posredovana induciranom tau fosforilacijom i degeneracijom. α-sinuklein je supstrat za GSK-3β, a njegova inhibicija sprječava Aβ-induciranu toksičnost za neurone u Parkinsonovoj bolesti.

Uočeno je da litij, koji se koristi za liječenje bipolarnih poremećaja, inhibira GSK-3β, što je ovaj enzim učinilo važnom metom za liječenje poremećaja raspoloženja.

Dijabetes

GSK-3β je negativno reguliran inzulinom, a njegova inhibicija poboljšava djelovanje inzulina i metabolizam glukoze. GSK3β izravno fosforilira IRS1 (supstrat inzulinskog receptora 1) in vitro i in vivo na serin332 i ometa inzulinsku signalizaciju.

Rak

Uloga GSK-3β u napredovanju raka je još uvijek nejasna. Uočeno je da inhibicija GSK-3β dovodi do aktivacije β-katenina i proliferacije stanica što u konačnici dovodi do nastanka tumora.

Interakcije

Pokazalo se da GSK3B stupa u interakciju sa:

• KIAA1211L

• AKAP11,
• AXIN1,
• AXIN2,
• AR,
• CTNNB1,
• DNM1L,
• MACF1
• MUC1,
• SMAD3
• NOTCH1,
• NOTCH2,
• P53,
• PRKAR2A,
• SGK3, and
• TSC2.

Datoteka:Signal transduction v1.png

Pregled puteva prijenosa signala uključenih u apoptozu .