Glukoza-6-fosfat izomeraza (GPI), poznata i kao fosfoglukoza izomeraza (PGI) ili fosfoheksoza izomeraza (PHI), je enzim iz obitelji izomeraza, nazvan po svojoj glavnoj funkciji u glikolizi i glukoneogenezi. U oba puta enzim se koristi za međupretvorbu glukoze-6-fosfat i fruktoze-6-fosfat. U ljudi kodiran je GPI genom na 19. kromosomu.
Struktura[uredi]
GPI se u stanici nalazi u obliku homodimera, no izvan stanice je izolirana kao monomerna struktura. Fosforilacija serina ovog proteina inducira konformacijsku promjenu iz dimernog oblika u monomerni sekretorni oblik. GPI monomeri građeni su od 2 domene: velike domene i male domene. Sekundarna struktura GPI-a karakterizirana je αβα konformacijom, na svakoj od njezinih dviju domena. Manju domenu karakterizira 5 paralelnih β-listova okruženih α-zavojnicom, dok je veća domena formirana od 6 paralelnih β-listova. Nadalje, karakteristična osobina je produžetak ostatka na C-kraju, koji se obavija oko drugog monomera u dimernoj konformaciji.
Aktivno mjesto svakog monomera čini zatvoren džep koji se formira rascjepom između dviju domena i sučelja dimera. Aktivno mjesto sadrži niz ostataka, koji su ključni za interakcije enzima i supstrata, poput Lys210, Gln353, Glu357, Gln511, Lys518, His388b. Lys518 (His388b) i Glu357 su glavne komponente ključne za otvaranja prstena šećera koji katalizira ovaj enzim, dok se drugi ostaci mogu koristiti za stabilizaciju, orijentaciju te vezanje fosfata.[1][2][3]
Funkcija glukoza-6-fosfat izomeraze[uredi]
GPI može postojati u monomernom ili dimernom obliku.
Dimerni oblik se nalazi u citoplazmi i citosolu svih stanica gdje ima enzimsku funkciju održavanja metabolizma glukoze. Nakon ulaska u stanice, glukoza se fosforilira u glukoza-6-fosfat. GPI katalizira reverzibilnu izomerizaciju glukoza-6-fosfata i fruktoza-6-fosfata u procesu nastanka energije. GPI je identificiran u četiri glavna puta metabolizma glukoze, uključujući glikolizu/glukoneogenezu, put pentoza-fosfata, metabolizam škroba/glikogena i saharoze te metabolizam amino šećera i nukleotidnog šećera.
GPI se kao monomer nalazi u izlučenom, ekstracelularnom obliku gdje je identificirano da je genetski identičan citokinima :
- autokrini faktor pokretljivosti („autocrine motility factor“- AMF) – regulira pokretljivost tumorskih stanica
- neuroleukin (NLK) – potiče rast spinalnih i senzornih neurona
- faktor sazrijevanja („maturation factor“ - MF) – sudjeluje u diferencijaciji ljudskih stanica mijeloične leukemije[4]
Protein – protein interakcije glukoza-6-fosfat izomeraze[uredi]
GPI stupa u interakciju s AMFR i HER2.
Vezanjem AMF-a na AMFR (glikoprotein78) aktivacija niza unutarstaničnih molekula izaziva poboljšanu migraciju tumora.
Prekomjerna ekspresija HER2 potiče izlučivanje AMF-a. AMF stupa u interakciju s HER2 što rezultira cijepanjem HER2. Odcijepljeni, aktivni p95HER2 inducira agresivnu progresiju tumora, a stanice koje ga eksprimiraju otporne su na terapiju Trastuzumabom.[5][6]
Deficijencija glukoza-6-fosfat izomeraze[uredi]
Deficijencija GPI može uzrokovati kroničnu ne-sferocitnu hemolitičnu anemiju (CNSHA). Mutacija u GPI genu uzrokuje smanjenu stabilnost GPI homodimera što narušava njegovu funkciju u glikolitičkom putu. Onemogućena je reverzbilna reakcija pretvorbe glukoze-6-fosfat u fruktozu-6-fosfat. Ovo dovodi do smanjene sposobnosti eritrocita da održe svoju strukturu što dovodi do hemolize te anemije. Klinička obilježja CNSHA su žutica, splenomegalija, povećana incidencija žućnih kamenaca te povećanje željeza u krvi. Ovaj poremećaj najčešće se liječi splenektomijom ili transfuzijom eritrocita.
Nepravilna funkcija GPI monomera neuroleukina dovodi do oslabljene neurološke funkcije.
Smanjena aktivnost GPI u mišićnom tkivu povezana je s oslabljenjem mišića i ataksijom.
Smanjena aktivnosti GPI u stanicama raka dovodi do gubitka malignosti, staničnog rasta, stanične pokretljivosti i metastaziranja.[7][8]
Izvori[uredi]
- ↑ Cordeiro, A. T., Godoi, P. H., Silva, C. H., Garratt, R. C., Oliva, G., & Thiemann, O. H. (2003). Crystal structure of human phosphoglucose isomerase and analysis of the initial catalytic steps, Biochimica et biophysica acta, 1645(2), 117-122 ID: cordeiro_a_t_godoi_p_h_silva_c_h_garratt_r_c_oliva_g_thiemann_o_h-crystal_structure_of_human_phosphoglucose_isomerase_and_analysis_of_the_initial_catalytic_steps.
- ↑ Shaw, P. J., & Muirhead, H. (1976). The active site of glucose phosphate isomerase, FEBS letters, 65(1), 50-55 ID: shaw_p_j_muirhead_h-the_active_site_of_glucose_phosphate_isomerase.
- ↑ . UniProt ID: uniprot.
- ↑ Rengaraj, D., Lee, S. I., Yoo, M., Kim, T. H., Song, G., & Han, J. Y. (2012). Expression and Knockdown Analysis of Glucose Phosphate Isomerase in Chicken Primordial Germ Cells1, Biology of Reproduction, 87(3) ID: rengaraj_d_lee_s_i_yoo_m_kim_t_h_song_g_han_j_y-expression_and_knockdown_analysis_of_glucose_phosphate_isomerase_in_chicken_primordial_germ_cells1.
- ↑ Nakajima, K., & Raz, A (2020). Autocrine motility factor and its receptor expression in musculoskeletal tumors, Journal of bone oncology,, 24, 100318 ID: nakajima_k_raz_a-autocrine_motility_factor_and_its_receptor_expression_in_musculoskeletal_tumors.
- ↑ Kho, D. H., Nangia-Makker, P., Balan, V., Hogan, V., Tait, L., Wang, Y., & Raz, A. (2013). Autocrine motility factor promotes HER2 cleavage and signaling in breast cancer cells, Cancer research, 73(3), 1411-1419 ID: kho_d_h_nangia_makker_p_balan_v_hogan_v_tait_l_wang_y_raz_a-autocrine_motility_factor_promotes_her2_cleavage_and_signaling_in_breast_cancer_cells.
- ↑ Kugler, W., & Lakomek, M. (2000). Glucose-6-phosphate isomerase deficiency, Bailliere's best practice & research. Clinical haematology, 13(1), 89-101 ID: kugler_w_lakomek_m-glucose_6_phosphate_isomerase_deficiency.
- ↑ Fermo, E., Vercellati, C., Marcello, A. P., Zaninoni, A., Aytac, S., Cetin, M., Capolsini, I., Casale, M., Paci, S., Zanella, A., Barcellini, W., & Bianchi, P. (2019). Clinical and Molecular Spectrum of Glucose-6-Phosphate Isomerase Deficiency. Report of 12 New Cases, Frontiers in physiology, 10, 467 ID: fermo_e_vercellati_c_marcello_a_p_zaninoni_a_aytac_s_cetin_m_capolsini_i_casale_m_paci_s_zanella_a_barcellini_w_bianchi_p-clinical_and_molecular_spectrum_of_glucose_6_phosphate_isomerase_deficiency_report_of_12_new_cases.