Gama-aminomaslačna kiselina

Gama-aminomaslačna kiselina (γ-aminomaslačna kiselina, 4-aminobutanska kiselina, skraćeno GABA) je glavni inhibicijski neurotransmitor u središnjem živčanom sustavu odraslih sisavaca. ^[1] Tijekom razvoja mozga ima ekscitacijsko djelovanje. ^[2]

Biosinteza

GABA se u organizmu sintetizira iz aminokiseline glutamata, glavnog ekscitacijskog neurotransmitora, pomoću enzima glutamat-dekarboksilaze koji kao kofaktor sadrži piridoksal fosfat (aktivni oblik vitamina B₆). ^[3]^[4]

Razgradnja

GABA se razgrađuje reakcijom transaminacije u kojoj se amino-skupina prenosi na alfa-ketoglutarat. Reakciju katalizira enzim GABA-transaminaza. Nastaju glutamat i sukcinat semialdehid koji se oksidira u sukcinat i ulazi u ciklus limunske kiseline. ^[5]

GABA receptori ^[6]

Dva su tipa GABA receptora:

GABA_A receptori su ionotropni (receptori vezani na ionske kanale). Smješteni su na postsinaptičkom neuronu te su posrednici brze postsinaptičke inhibicije. Vezanjem GABA-e na GABA_A receptor dolazi do otvaranja ionskog kanala koji je selektivno propustan za kloridne ione. Cl^- potom ulazi u postsinaptički neuron, uzrokuje njegovu hiperpolarizaciju te tako smanjuje njegovu podražljivost.

GABA_A receptori su pentameri, a većinu izgrađuju 3 tipa podjedinica – α, β i γ. Svaka od podjedinica može postojati u 3 do 6 podvrsta, tako da postoji velik broj različitih varijacija GABA_A receptora.

GABA_B receptori su metabotropni (GPCR - receptori vezani za G-proteine). Smješteni su presinaptički i postsinaptički te posreduju presinaptičkoj inhibiciji (zatvaraju Ca²⁺ kanale te smanjuju oslobađanje neurotransmitora) te postsinaptičkoj inhibiciji (povećava propusnost za K⁺, K⁺ izlazi iz postsinaptičkog neurona što dovodi do njegove hiperpolarizacije).

Lijekovi koji djeluju na GABAergički sustav (GABAergici)

Lijekovi koji pojačavaju aktivnost GABA-e općenito imaju anksiolitičko, sedativno, hipnotičko, antikonvulzivno i miorelaksirajuće djelovanje. Također mogu izazvati anterogradnu ili retrogradnu amneziju.

Ligandi GABA_A receptora
- Agonisti/pozitivni alosterički modulatori
  - Benzodiazepini
  - Barbiturati
  - Z-lijekovi
  - Neurosteroidi
  - L-teanin (zeleni čaj)
  - Alkohol ^[7]^[8]^[9]
  - muscimol (halucinogeni alkaloid iz muhare)
- Antagonisti/negativni alosterički modulatori
  - Flumazenil

Ligandi GABA_B receptora
- Baklofen
- GHB ^[10]

Inhibitori GABA-transaminaze
- Ružmarinska kiselina (matičnjak) ^[11]
- Valproat (valerijana)
- Vigabatrin

Analozi GABA-e
- Pregabalin
- Gabapentin ^[12]

Izvori

↑ Jeon KW, ed. (2002). "GABA and GABA receptors in the central nervous system and other organs". Int. Rev. Cytol.. International Review of Cytology. 213. str. 1–47. doi:10.1016/S0074-7696(02)13011-7. ISBN 978-0-12-364617-0. PMID 11837891. https://books.google.com/books?id=kOV9bEuhHNEC&pg=PA1
↑ "GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations". Physiol. Rev. 87 (4): 1215–1284. listopad 2007. doi:10.1152/physrev.00017.2006. PMID 17928584
↑ "GABA and glutamate in the human brain". Neuroscientist 8 (6): 562–573. prosinac 2002. doi:10.1177/1073858402238515. PMID 12467378. http://nro.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12467378
↑ "GABA: homeostatic and pharmacological aspects". Prog. Brain Res.. Progress in Brain Research 160: 9–19. 2007. doi:10.1016/S0079-6123(06)60002-2. ISBN 978-0-444-52184-2. PMID 17499106
↑ "The Metabolism and Functions of γ-Aminobutyric Acid". Plant Physiol. 115 (1): 1–5. rujan 1997. doi:10.1104/pp.115.1.1. PMC 158453. PMID 12223787. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC158453/
↑ H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore, Farmakologija, 5. izdanje, 2006.
↑ "γ-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (9): 5485–5490. 2003. Bibcode 2003PNAS..100.5485D. doi:10.1073/pnas.0830111100. PMC 154371. PMID 12692303. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC154371/
↑ "Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA_A and glycine receptors". Nature 389 (6649): 385–389. 1997. Bibcode 1997Natur.389..385M. doi:10.1038/38738. PMID 9311780
↑ "From gene to behavior and back again: new perspectives on GABA_Areceptor subunit selectivity of alcohol actions". Adv. Pharmacol. 54 (8): 1581–1602. 2006. doi:10.1016/j.bcp.2004.07.023. PMID 17175815
↑ "Drosophila GABA_B receptors are involved in behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB)". Eur. J. Pharmacol. 519 (3): 246–252. 2005. doi:10.1016/j.ejphar.2005.07.016. PMID 16129424
↑ "Bioassay-guided fractionation of lemon balm (Melissa officinalis L.) using an in vitro measure of GABA transaminase activity". Phytother Res 23 (8): 1075–81. kolovoz 2009. doi:10.1002/ptr.2712. PMID 19165747
↑ "Gabapentin, A GABA analogue, enhances cognitive performance in mice". Neuroscience Letters 492 (2): 124–8. 2011. Bibcode 2006NeuL..400..197D. doi:10.1016/j.neulet.2011.01.072. PMID 21296127

[pmid11837891-1] Jeon KW, ed. (2002). "GABA and GABA receptors in the central nervous system and other organs". Int. Rev. Cytol.. International Review of Cytology. 213. str. 1–47. doi:10.1016/S0074-7696(02)13011-7. ISBN 978-0-12-364617-0. PMID 11837891. https://books.google.com/books?id=kOV9bEuhHNEC&pg=PA1

[pmid17928584-2] "GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations". Physiol. Rev. 87 (4): 1215–1284. listopad 2007. doi:10.1152/physrev.00017.2006. PMID 17928584

[pmid12467378-3] "GABA and glutamate in the human brain". Neuroscientist 8 (6): 562–573. prosinac 2002. doi:10.1177/1073858402238515. PMID 12467378. http://nro.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12467378

[pmid17499106-4] "GABA: homeostatic and pharmacological aspects". Prog. Brain Res.. Progress in Brain Research 160: 9–19. 2007. doi:10.1016/S0079-6123(06)60002-2. ISBN 978-0-444-52184-2. PMID 17499106

[catabolism-5] "The Metabolism and Functions of γ-Aminobutyric Acid". Plant Physiol. 115 (1): 1–5. rujan 1997. doi:10.1104/pp.115.1.1. PMC 158453. PMID 12223787. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC158453/

[6] H. P. Rang, M. M. Dale, J. M. Ritter, P. K. Moore, Farmakologija, 5. izdanje, 2006.

[pmid12692303-7] "γ-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (9): 5485–5490. 2003. Bibcode 2003PNAS..100.5485D. doi:10.1073/pnas.0830111100. PMC 154371. PMID 12692303. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC154371/

[pmid9311780-8] "Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA_A and glycine receptors". Nature 389 (6649): 385–389. 1997. Bibcode 1997Natur.389..385M. doi:10.1038/38738. PMID 9311780

[pmid17175815-9] "From gene to behavior and back again: new perspectives on GABA_Areceptor subunit selectivity of alcohol actions". Adv. Pharmacol. 54 (8): 1581–1602. 2006. doi:10.1016/j.bcp.2004.07.023. PMID 17175815

[pmid16129424-10] "Drosophila GABA_B receptors are involved in behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB)". Eur. J. Pharmacol. 519 (3): 246–252. 2005. doi:10.1016/j.ejphar.2005.07.016. PMID 16129424

[pmid19165747-11] "Bioassay-guided fractionation of lemon balm (Melissa officinalis L.) using an in vitro measure of GABA transaminase activity". Phytother Res 23 (8): 1075–81. kolovoz 2009. doi:10.1002/ptr.2712. PMID 19165747

[pmid21296127-12] "Gabapentin, A GABA analogue, enhances cognitive performance in mice". Neuroscience Letters 492 (2): 124–8. 2011. Bibcode 2006NeuL..400..197D. doi:10.1016/j.neulet.2011.01.072. PMID 21296127

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

Biosinteza

Razgradnja

GABA receptori [6]

Lijekovi koji djeluju na GABAergički sustav (GABAergici)

Izvori

GABA receptori ^[6]