Denga groznica

Klasifikacija i vanjske poveznice
MKB-10	getExternalValue|P494|MKB10}}
MKB-10	getExternalValue|P4229|MKB10}}
NSK	getExternalValue|P1375|http://katalog.nsk.hr/F/?func=find-acc&acc_sequence=$1}}
PubMed	getExternalValue|P653|https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/$1}} (engl.)
MeSH	getExternalValue|P486|https://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2013/MB_cgi?field=uid&term=$1}} (engl.)
Medscape	getExternalValue|P673|http://emedicine.medscape.com/article/$1}} (engl.)

Karakterističan osip prisutan kod denge groznice.

Denga groznica, poznata i kao kostolomna groznica, zarazna je tropska bolest koju uzrokuje virus dengue. Simptomi uključuju vrućicu, glavobolju, bolove u mišićima i zglobovima, i karakterističan osip sličan ospicama. Kod manjeg broja oboljelih bolest se ponekad razvije u jedan od dva ozbiljnija oblika bolesti. Jedan je oblik smrtonosna denga hemoragijska vrućica, sa simptomima krvarenja, smanjenog broja trombocita i izljeva krvi iz krvnih žila, a drugi je denga sindrom šoka, koji se manifestira opasno niskim krvnim tlakom.

Dengu prenosi nekoliko vrsta komaraca iz roda Aedes, uglavnom Aedes aegypti. Virus obuhvaća 4 serotipa; svaki serotip nakon infekcije ostavlja doživotnu imunost na isti serotip, ali samo kratkotrajnu križnu imunost. Reinfekcija drugim serotipom povećava rizik od teških komplikacija. Kako ne postoji cjepivo, mjere zaštite uključuju suzbijanje staništa i same populacije komaraca, te zaštitu od ugriza.

Liječenje akutnog oblika denge je simptomatično, za blagi oblik bolesti primjenjuje se oralna ili intravenska rehidracija, dok je za teže slučajeve predviđena rehidracija intravenoznim putem ili transfuzija krvi. Incidencija denga groznice dramatično raste od 1960-ih: godišnje oboli oko 50–100 milijuna ljudi. Rani opisi bolesti datiraju iz 1779., a virusni uzročnik i način prijenosa otkriveni su početkom 20. stoljeća. Denga je od Drugog svjetskog rata globalni problem i endemska je u više od 110 zemalja. Osim suzbijanja komaraca, radi se na razvoju cjepiva, kao i lijekova koji bi specifično pogađali sam virus.

Znaci i simptomi

Shematski prikaz simptoma denga groznice.

Kod zaraženih virusom dengue, bolest je većinom asimptomatska (80%) ili se manifestira s blagim simptomima kao što je nedefinirana vrućica.<ref name=White10>Whitehorn J, Farrar J (2010.). "Dengue". Br. Med. Bull. svezak 95: str. 161.–173.. doi:10.1093/bmb/ldq019. PMID 20616106 </ref><ref name=WHOp14/><ref name=Euro10>Reiter P (11. ožujak 2010.). "Yellow fever and dengue: a threat to Europe?". Euro Surveill svezak 15 (broj 10): str. 19509.. PMID 20403310. http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19509 </ref> Oko 5% oboljelih razvijaju teži oblik bolesti, koji u manjem broju slučajeva može ozbiljno ugroziti život.<ref name=White10/><ref name=Euro10/> Inkubacijsko razdoblje (vremenski interval od izloženosti virusu do pojave simptoma) iznosi od 3–14 dana, ali najčešće 4–7 dana.<ref name=Gubler379>Gubler (2010), str. 379.</ref> Stoga putnici koji se vraćaju iz endemskih područja vjerojatno nemaju denga groznicu ako su se vrućica ili drugi simptomi pojavili po isteku 14 dana od povratka.<ref name=Peads10/> Simptomi u djece često su nalik onima kod prehlade i gastroenteritisa (povraćanje i proljev).<ref name=India10>Varatharaj A (2010.). "Encephalitis in the clinical spectrum of dengue infection". Neurol. India svezak 58 (broj 4): str. 585.–591.. doi:10.4103/0028-3886.68655. PMID 20739797. http://www.neurologyindia.com/article.asp?issn=0028-3886;year=2010;volume=58;issue=4;spage=585;epage=591;aulast=Varatharaj </ref>Iako su simptomi općenito blaži negoli kod odraslih,<ref name=NEJM>Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen vV, Wills B (travanj 2012.). "Dengue". N Engl J Med svezak 366 (broj 15): str. 1423.–1432.. doi:10.1056/NEJMra1110265. PMID 22494122 </ref> djeca su podložnija teškim komplikacijama.<ref name=Peads10/>

Klinički tijek

Klinički tijek denge groznice<ref name="WHOp25">WHO (2009) str. 25</ref>

Simptomi karakteristični za denga groznicu su naglo povišenje temperature, glavobolja (karakteristična bol iza očiju), bolovi u mišićima i zglobovima, te osip. Alternativni izraz za dengu, "kostolomna vrućica" (engl. “break-bone fever”), asocijacija je na popratne bolove u mišićima i zglobovima.<ref name=White10/><ref name=Chen>Chen LH, Wilson ME (listopad 2010.). "Dengue and chikungunya infections in travelers". Curr. Opin. Infect. Dis. svezak 23 (broj 5): str. 438.–444.. doi:10.1097/QCO.0b013e32833c1d16. PMID 20581669 </ref> Tijek zaraze dijeli se na tri stadija: febrilni, akutni i stadij oporavka.<ref name="WHOp25-27">WHO (2009), pp. 25–27.</ref>

Stadij febrilnosti obuhvaća visoku temperaturu, često i preko 40°C, nelokaliziranu bol i glavobolju; što obično traje od dva do sedam dana. U ovom se stadiju može javiti i povraćanje. <ref name=Chen/><ref name="WHOp25"/> U febrilnom stadiju osip je vrlo čest, te se pojavljuje u 50–80% oboljelih.<ref name=Chen/><ref name=Fitz2009>Wolff K, Johnson RA (eds.) (2009.). "Viral infections of skin and mucosa". Fitzpatrick's color atlas and synopsis of clinical dermatology (6. izdanje ed.). New York: McGraw-Hill Medical. str. str. 810.–812.. ISBN 978-0-07-159975-7  </ref> Manifestira se kao crvenilo kože u prvom ili drugom danu pojave simptoma ili kao osip nalik ospicama kasnije u tijeku bolesti (4-7 dana).<ref name=Fitz2009/><ref name=ER2010>Knoop KJ, Stack LB, Storrow A, Thurman RJ (eds.) (2010). "Tropical medicine". Atlas of emergency medicine (3. izdanje ed.). New York: McGraw-Hill Professional. str. str. 658.–659.. ISBN 0-07-149618-1  </ref> Može doći do pojave petehija (sitnih crvenih mrlja koje ne nestaju pod pritiskom kože, uzrokovanih puknutim kapilarama) u ovom stadiju,<ref name=WHOp25/> kao i do blagog krvarenja iz sluznice usta i nosa.<ref name=Peads10/><ref name=Chen/> Krivulja vrućice općenito je bifazna po naravi, jenjava i vraća se na dan ili dva, iako postoje razlike u ponavljanju ovog uzorka.<ref name=ER2010/><ref name=Gould/>

Nakon stadija visoke temperature bolest kod nekih pacijenata progredira u akutni stadij, i uglavnom traje jedan do dva dana.<ref name=WHOp25/> Za vrijeme ovog stadija može doći do značajnog nakupljanja tekućine u prsnom košu i trbušnoj šupljini zbog povećane permeabilnosti kapilara i izljeva krvi. To dovodi do smanjenja volumena krvi i otežanog dotoka krvi u vitalne organe.<ref name=WHOp25/> U ovoj fazi može doći do zatajenja organa i teškog krvarenja, obično u probavnom sustavu.<ref name=Peads10/><ref name=WHOp25/> Šok(denga sindrom šoka) i krvarenje (denga hemoragijska vrućica) javljaju se u manje od 5% slučajeva,<ref name=Peads10/>no u slučajevima reinfekcije drugim serotipom virusa dengue (“sekundarna infekcija”), rizik pojave šoka i krvarenja je veći.<ref name=Peads10/><ref name=Life10/>

Slijedi stadij oporavka, u kojem se tekućina izgubljena izljevom reapsorbira u krvotok.<ref name=WHOp25/> Ova faza obično traje oko dva dana.<ref name=Peads10/> Poboljšanje je često naglo, ali može doći do jakog svrbeža i usporenog srčanog ritma.<ref name=Peads10/><ref name=WHOp25/> Može se pojaviti i osip makulopapularnog ili vaskulitičnog, tipa popraćen guljenjem kože.<ref name=NEJM2012/> U ovom stadiju može doći do nakupljanja viška tekućine koje, ako zahvati mozak, može prouzročiti smanjeno stanje svijesti ili konvulzije.<ref name=Peads10/> Osjećaj umora može potrajati tjednima nakon infekcije.<ref name=NEJM2012/>

Popratne tegobe

Denga ponekad može zahvatiti i druge sustave organa,<ref name=WHOp25/> bilo samostalno ili uz klasične simptome denga groznice.<ref name=India10/> Smanjeno stanje svijesti javlja se u 0.5–6% težih slučajeva, što je moguće pripisati virusnoj upali mozga ili indirektno oštećenju funkcija vitalnih organa, kao npr. jetre.<ref name=India10/><ref name=Gould>Gould EA, Solomon T (veljača 2008.). "Pathogenic flaviviruses". The Lancet svezak 371 (broj 9611): str. 500.–509.. doi:10.1016/S0140-6736(08)60238-X. PMID 18262042 </ref>

U kontekstu denga groznice, zabilježeni su i drugi neurološki poremećaji, poput transverznog mijelitisa i Guillain-Barréovog sindroma.<ref name=India10/> Upala srčanog mišića i akutno zatajenje jetre ubrajaju se u rjeđe komplikacije.<ref name=Peads10/><ref name=WHOp25/>

Uzrok

Virologija

TEM mikrograf prikazuje virione (nakupina tamnih točaka blizu središta)

Virus denga groznice (DENV) je RNK virus iz porodice Flaviviridae; rod Flavivirus. Drugi pripadnici istog roda su virus žute groznice, virus Zapadnog Nila, virus St. Louis encefalitisa, virus japanskog encefalitisa, virus krpeljnog encefalitisa, virus bolesti kyasanurske šume, i virus omske hemoragijske vrućice.<ref name=Gould/> Većinu prenose artropodi (komarci ili krpelji), i zato se nazivaju i arbovirusima (arthropod-borne (borne eng., nošeni) virusi).<ref name=Gould/>

Genom (genski materijal) virusa dengue sadrži oko 11.000 nukleotida, s kodom za 3 različite molekule bjelančevina (C, prM i E) koje tvore virusnu česticu i sedam drugih molekula bjelančevina (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5) koje se nalaze samo u zaraženim stanicama domaćina i potrebne su za razmnožavanje virusa.<ref name=Life10>Rodenhuis-Zybert IA, Wilschut J, Smit JM (kolovoz 2010.). "Dengue virus life cycle: viral and host factors modulating infectivity". Cell. Mol. Life Sci. svezak 67 (broj 16): str. 2773.–2786.. doi:10.1007/s00018-010-0357-z. PMID 20372965 </ref><ref name=Guzman10>Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, et al. (prosinac 2010.). "Dengue: a continuing global threat". Nat. Rev. Microbiol. svezak 8 (broj 12 (dodatak)): str. S7.–S16.. doi:10.1038/nrmicro2460. PMID 21079655. http://www.nature.com/nrmicro/journal/v8/n12_supp/full/nrmicro2460.html </ref>Postoje 4 soja virusa, koji se nazivaju serotipovima, a to su DENV-1, DENV-2, DENV-3 i DENV-4.<ref name=WHOp14/> Sva četiri serotipa mogu uzrokovati potpuni klinički spektar bolesti. <ref name=Life10/> Vjeruje se da se infekcijom jednim serotipom stječe doživotan imunitet na isti, ali samo kratkotrajna zaštita od drugih serotipova.<ref name=WHOp14/><ref name=Chen/>

Ozbiljne su komplikacije pogotovo česte kod sekundarnih infekcija, kad se netko prethodno izložen serotipu DENV-1 zarazi serotipom DENV-2 ili DENV-3, ili kad se nakon izloženosti DENV-3 zarazi serotipom DENV-2.<ref name=Guzman10/>

Prijenos

Komarac Aedes aegypti hrani se krvlju ljudskog domaćina

Virus dengue se uglavnom prenosi komarcima iz roda Aedes posebno A. aegypti.<ref name=WHOp14>WHO (2009), pp. 14–16.</ref> Ovi komarci najčešće obitavaju na zemljopisnoj širini između 35°  sjeverno i 35° južno na nadmorskoj visini manjoj od 1000 m.<ref name=WHOp14/> Najćešće grizu tijekom dana.<ref name=WHOp59/> Druge vrste roda Aedes koje prenose bolest uključuju Aedes albopictus, Aedes polynesiensis i Aedes scutellaris.<ref name=WHOp14/> Ljudi su glavni domaćini virusa,<ref name=WHOp14/><ref name=Gould/> no isti može zaraziti i druge primate.<ref>"Vector-borne viral infections". World Health Organization. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/vector/en/index1.html Pristupljeno 17. siječnja 2011.  </ref> Do zaraze može doći samo jednim ubodom.<ref name=Yellow10>Center for Disease Control and Prevention. "Chapter 5– dengue fever (DF) and dengue hemorrhagic fever (DHF)". 2010 Yellow Book. http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2010/chapter-5/dengue-fever-dengue-hemorrhagic-fever.aspx Pristupljeno 23. prosinca 2010.  </ref> Ženka komarca koja se nahrani krvlju osobe zaražene dengom i sama postaje zaražena virusom koji se nastani u crijevnim stanicama komarca. Nakon 8–10 dana virus se širi u ostalo tkivo uključujući žlijezdu slinovnicu te se otpušta u komarčevu slinu. Čini se da virus nema negativnih učinaka na komarca, koji ostaje zaražen do smrti. Aedes aegypti svoja jajašca polaže u spremnike vode, živi u neposrednoj blizini ljudi i prvenstveno se hrani ljudskom krvlju, a tek potom krvlju drugih kralježnjaka.<ref>Gubler (2010), pp. 377–78.</ref>

Denga se također može prenijeti i putem zaraženih krvnih pripravaka tijekom transfuzije krvi i doniranjem organa.<ref>Wilder-Smith A, Chen LH, Massad E, Wilson ME (siječnja 2009.). "Threat of dengue to blood safety in dengue-endemic countries". Emerg. Infect. Dis. svezak 15 (broj 1): str. 8.–11.. doi:10.3201/eid1501.071097. PMC 2660677. PMID 19116042. http://www.cdc.gov/eid/content/15/1/8.htm </ref><ref>Stramer SL, Hollinger FB, Katz LM, et al. (kolovoz 2009.). "Emerging infectious disease agents and their potential threat to transfusion safety". Transfusion svezak 49, dodatak 2: str. 1S.–29S.. doi:10.1111/j.1537-2995.2009.02279.x. PMID 19686562 </ref> U zemljama poput Singapura, gdje je denga endemska bolest, rizik infekcije procjenjuje se na 1,6 do 6 slučajeva na 10,000 transfuzija.<ref>Teo D, Ng LC, Lam S (travanj 2009.). "Is dengue a threat to the blood supply?". Transfus Med svezak 19 (broj 2): str. 66.–77.. doi:10.1111/j.1365-3148.2009.00916.x. PMC 2713854. PMID 19392949. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-3148.2009.00916.x/full </ref> Vertikalni prijenos (s majke na dijete) tijekom trudnoće i kod poroda također je zabilježen.<ref name="pmid20130380">Wiwanitkit V (siječanj 2010.). "Unusual mode of transmission of dengue". Journal of Infection in Developing Countries svezak 4 (broj 1): str. 51.–54.. PMID 20130380. http://www.jidc.org/index.php/journal/article/view/20130380 </ref> Ostali načini prijenosa virusa putem međuljudskog kontakta također su zabilježeni, ali su rijetki.<ref name=Chen/> Genetske varijacije kod dengue virusa su specifične za prostor u kojem postoje, što ukazuje na to da je koloniziranje novih staništa vrlo rijetko, usprkos novijoj pojavi bolesti na novim područjima.

Predispozicija

Teži oblik bolesti češći je u dojenčadi i djece, i za razliku od mnogih drugih zaraza učestaliji je u relativno dobro uhranjene djece.<ref name=Peads10/> Rizik zaraze veći je u žena nego u muškaraca i kod ljudi s većom tjelesnom težinom.<ref name=Guzman10/> Denga može biti opasna po život u ljudi s kroničnim bolestima poput dijabetesa i astme.<ref name=Guzman10/>

Polimorfizmi (normalne varijante) u pojedinim genima povezuju se s povećanim rizikom teških komplikacija denge. Primjeri uključuju genske upute za sintezu proteina poznatih pod nazivima TNFα, MBL,<ref name=White10/> CTLA4, TGFβ,<ref name=Life10/> DC-SIGN, i određene alele ljudskog leukocitnog antigena.<ref name=Guzman10/> Česta genetska anomalija stanovnika Afrike, poznata kao manjak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, povećava rizik od komplikacija.<ref name=Martina09>Martina BE, Koraka P, Osterhaus AD (rujan 2009.). "Dengue virus pathogenesis: an integrated view". Clin. Microbiol. Rev. svezak 22 (broj 4): str. 564.–581.. doi:10.1128/CMR.00035-09. PMC 2772360. PMID 19822889. http://cmr.asm.org/cgi/content/full/22/4/564 </ref>Polimorfizmi u genima za receptor vitamina D i Fcγ receptor služe kao zaštita od težih oblika bolesti u sekundarnim infekcijama denge.<ref name=Guzman10/>

Patofiziologija

Pri ubodu komarca zaraženog virusom dengue, virus ulazi u kožu preko komarčeve sline. Veže se na bijele krvne stanice i prodire u njih, te se razmnožava unutar stanica dok one putuju tijelom. Napadnuta bijela krvna zrnca počinju proizvodnju brojnih signalnih proteina, kao naprimjer interferona, koji su odgovorni za mnoge simptome poput povišene temperature, simptoma nalik gripi i teških bolova. Kod teških infekcija virus se razmnožava velikom brzinom i može zahvatiti mnoge druge organe (npr. jetru i koštanu srž), dok tekućina iz krvotoka prodire kroz stijenke malih krvnih žila u tjelesne šupljine. To rezultira smanjenim volumenom krvi u krvnim žilama i smanjenjem krvnog tlaka do vrlo niske vrijednosti, zbog čega vitalni organi nisu dovoljno opskrbljeni krvlju. Nadalje, poremećaj rada koštane srži dovodi do smanjenog broja trombocita, koji su potrebni za učinkovito zgrušavanje krvi; to povećava rizik od krvarenja, druge velike komplikacije denge.<ref name=Martina09/>

Razmnožavanje virusa

Nakon prodiranja u kožu, virus dengue se veže za Langerhansove stanice (skupina dendritičkih stanica u koži koje identificiraju patogene).<ref name=Martina09/> Virus endocitozom ulazi u stanice vezivanjem virusnog proteina na membranske bjelančevine Langerhansovih stanica, točnije lektin tip C poznat kao DC-SIGN, receptor za manozu (MBL) i CLEC5A.<ref name=Life10/> Vjeruje se da je vezivanje na DC-SIGN, nespecifični receptor stranih tvari na dendritičkim stanicama, glavni mehanizam ulaza virusa.<ref name=Guzman10/> Dendritička stanica putuje prema najbližem limfnom čvoru. U međuvremenu se genom virusa umnožava u membranskim mjehurićima na endoplazmatskom retikulumu stanice, gdje se sintezom stvaraju nove virusne bjelančevine i replicira virusna RNK. Nezrele virusne čestice prenose se do Golgijevog tijela, dijela stanice gdje se na prizvedene bjelančevine vezuju potrebni šećeri stvarajući tako glikoproteine. Zreli virus tada buja na površini zaražene stanice i otpušta se egzocitozom. Oslobođeni virus može ulaziti i u druge bijele krvne stanice, točnije monocite i makrofage.<ref name=Life10/>

Početna reakcija zaraženih stanica je proizvodnja interferona, jednog citokina koji u prirođenom imunosnom sustavu aktivira niz obrambenih mehanizama protiv virusnih infekcija povećanjem sinteze velike skupine bjelančevina posredstvom JAK-STAT-a. Izgleda da neki serotipovi virusa dengue imaju mehanizme za usporavanje ovog procesa. Interferon također aktivira i stečeni imunosni sustav, što dovodi do proizvodnje antitijela kao i T limfocita, koji će izravno napasti sve stanice zaražene virusom.<ref name=Life10/> Proizvode se različita antitijela koja se ciljano vežu uz virusne bjelančevine kako bi ih obilježili za fagocitozu (proždiranje od strane specijaliziranih stanica i uništavanje), no ponekad se veza antitijela i virusnih proteina u fagocitu raspada prije uništavanja, pa se virus dalje može nesmetano umnožavati.<ref name=Life10/>

Teži oblik bolesti

Nije sasvim jasno zašto sekundarne infekcije drugim serotipom virusa dengue povećavaju rizik od denga hemoragijske vrućice i denga sindroma šoka. Najprihvaćenija hipoteza je ona o povećanju infektivnosti ovisnom o antitijelima (engl. Antibody-dependent enhancement - ADE). Točan mehanizam ADE-a nije jasan. Smatra se da je odgovorno slabo vezivanje ne–neutralizirajućih antitijela i fagocitoze virusa od strane bijelih krvnih stanica koje su pogrješno obradile prezentaciju antigena.<ref name=Life10/><ref name=Guzman10/> Također se sumnja da ADE nije jedini mehanizam koji pridonosi teškim komplikacijama denge,<ref name=White10/> i mnoga su istraživanja dokazala ulogu T limfocita i faktora poput citokina i sustava komplementa.<ref name=Martina09/>

U teškom obliku bolesti javljaju se dva problema: poremećaj rada endotela (stanica koje oblažu krvne žile) i poremećeno zgrušavanje krvi.<ref name=India10/> Endotelna disfunkcija rezultira izljevom plazme iz krvnih žila u prsne i trbušne šupljine, a poremećaj zgrušavanja odgovoran je za krvarenje. Teži oblik bolesti također je povezan s povećanim brojem virusnih stanica u krvi i zahvaćanjem drugih organa (poput koštane srži i jetre). Stanice zahvaćenih organa odumiru, što dovodi do oslobađanja citokina te istovremenog aktiviranja i koagulacije i fibrinolize (suprotstavljenih procesa zgrušavanja krvi i razgradnje ugrušaka). Ovi procesi rezultiraju istovremenom endotelnom disfunkcijom i poremećajem zgrušavanja.<ref name=Martina09/>

Dijagnoza

Alarmirajući znakovi<ref name=WHOp10/>

bol u trbuhu koja postaje sve jača

istovremeno povraćanje

povećanje volumena jetre

krvarenje iz sluzokože

visoki hematokrit s niskim trombocitima

letargija

Dijagnoza denge u pravilu se postavlja na temelju kliničke slike, potvrđenih simptoma i objektivnog pregleda; ovo pogotovo vrijedi za endemska područja.<ref name=White10/> Međutim, u ranom stadiju bolest je teško razlikovati od drugih virusnih infekcija.<ref name=Peads10/> Moguća dijagnoza postavlja se na temelju postojanja povišene temperature i najmanje dva od sljedećih simptoma: mučnine i povraćanja, osipa, općeg osjećaja boli, niskog broja leukocita, pozitivnog Rumpel Leede testa ili drugih alarmirajućih simptoma (vidjeti tablicu) u osobe koja živi u endemskom području.<ref name=WHOp10/> Alarmirajući simptomi javljaju se prije početka teške denge.<ref name=WHOp25/> Rumpel Leede test, koji je izuzetno koristan kad ne postoji pristup laboratorijskim pretragama, sastoji se od napuhavanja trake tlakomjera oko ruke na 5 minuta, i brojanja eventualnog petehijalnog krvarenja; pojava velikog broja petehija ukazuje na vjerojatnost denge.<ref name=WHOp25/>

Na dijagnozu denge treba posumnjati kod povišenja temperature u osoba unutar dva tjedna od njihovog povratka iz tropa ili suptropa.<ref name=NEJM2012>Simmons, CP; Farrar, JJ; Nguyen, vV; Wills, B (12. travnja 2012.). "Dengue.". The New England Journal of Medicine svezak 366 (broj 15): str. 1423.–1432.. doi:10.1056/NEJMra1110265. PMID 22494122 </ref> Katkada je teško razlikovati denga groznicu od chikungunye, slične virusne infekcije s istovjetnim simptomima koja se pojavljuje na istim područjima kao i denga.<ref name=Chen/> Često se vrše pretrage kako bi se isključile druge bolesti sličnih simptoma, poput malarije, leptospiroze, tifusne groznice i meningokoka.<ref name=Peads10/>

Najranija promjena vidljiva u laboratorijskim pretragama je nizak broj leukocita, a kasnije se mogu javiti i nizak broj krvnih pločica i metabolička acidoza.<ref name=Peads10/> U težem obliku bolesti izljev plazme dovodi do povećanja gustoće krvi (na što indicira povećani hematokrit) i hipoalbuminemije.<ref name=Peads10/> Pleuralni izljevi ili ascites mogu se dijagnosticirati objektivnim pregledom ako su veliki,<ref name=Peads10/> no nalaz tekućine na ultrazvuku može pridonijeti ranom otkrivanju denga sindroma šoka.<ref name=White10/><ref name=Peads10/> Pretraga ultrazvukom je u mnogim područjima ograničena zbog nedostupnosti UZV uređaja.<ref name=White10/>

Klasifikacija

Svjetska zdravstvena organizacija je 2009. klasificirala dengu na dva tipa: blagi i teški oblik.<ref name=White10/><ref name=WHOp10>WHO (2009), str. 10–11.</ref> Ovo je zamijenilo SZO klasifikaciju iz 1997., koju je trebalo pojednostaviti jer je bila prerestriktivna, iako je i ta klasifikacija još uvijek u uporabi.<ref name=WHOp10/> Prema klasifikaciji iz 1997. denga se mogla podijeliti na nedefiniranu vrućicu, denga groznicu i denga hemoragijsku vrućicu.<ref name=Peads10>Ranjit S, Kissoon N (srpanj 2010.). "Dengue hemorrhagic fever and shock syndromes". Pediatr. Crit. Care Med. svezak 12 (broj 1): str. 90.–100.. doi:10.1097/PCC.0b013e3181e911a7. PMID 20639791 </ref><ref name=WHO97/> Denga hemoragijska vrućica je nadalje bila podijeljena na stupnjeve I–IV. Stupanj I je prisutnost blagih hematoma ili pozitivan Rumpel Leede test u osobe s povišenom temperaturom, stupanj II je prisutnost spontanog krvarenja u kožu i druge dijelove, stupanj III je klinički znak šoka, a stupanj IV je težak šok gdje krvni tlak i bilo nije moguće detektirati.<ref name=WHO97>WHO (1997.). "Chapter 2: clinical diagnosis". Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control (2. izdanje ed.). Geneva: World Health Organization. str. str. 12.–23.. ISBN 92-4-154500-3 . http://www.who.int/csr/resources/publications/dengue/012-23.pdf </ref> Stupnjevi III i IV nazivaju se "denga sindromom šoka".<ref name=WHOp10/><ref name=WHO97/>

Laboratorijske pretrage

Denga groznica može se dijagnosticirati mikrobiološkim laboratorijskim pretragama.<ref name=WHOp10/> Pretrage uključuju izoliranje virusa u virusnoj kulturi stanica, detekciju nukleinskih kiselina putem PCR-a, detekcijom virusnogantigena ili specifičnih antitijela.<ref name=Guzman10/><ref name=WHOp90>WHO (2009), pp. 90–95.</ref> Izoliranje virusa i PCR testovi točniji su od detekcije antigena, no zbog velikog troška nisu u širokoj primjeni.<ref name=WHOp90/> U početnim stadijima bolesti svi testovi mogu biti negativni.<ref name=Peads10/><ref name=Guzman10/> PCR i detekcija virusnog antigena točniji su u prvih sedam dana bolesti.<ref name=NEJM2012/> PCR test koji se može izvoditi na opremi za dijagnosticiranje gripe predstavljen je 2012. pa će PCR test u budućnosti biti dostupniji.<ref>"New CDC test for dengue approved". Centers for Disease Control and Prevention. 20. lipanj 2012.. http://www.cdc.gov/media/releases/2012/p0620_dengue_test.html  </ref>

Ove laboratorijske pretrage imaju dijagnostičku vrijednost samo u akutnoj fazi bolesti, s izuzetkom seroloških pretraga. Testovi na specifična antitijela za virus dengue, tip IgG i IgM, mogu biti korisni za utvrđivanje dijagnoze u kasnijim stadijima zaraze. I IgG i IgM stvaraju se nakon 5–7 dana. Najviši (titar) IgM-a javlja se u primarnoj infekciji, no IgM se također proizvodi i u sekundarnim i tercijarnim infekcijama. IgM se više ne može detektirati 30–90 dana nakon primarne infekcije, a u slučajevima reinfekcije detekcija je nemoguća i ranije. Tome nasuprot, IgG se može detektirati narednih 60 i više godina, što je u asimptomatskim slučajevima koristan indikator ranije infekcije. Kod primarne infekcije IgG doseže najviše razine u krvi nakon 14–21 dana. U reinfekcijama, najviše razine javljaju se ranije, a titar je također viši. I IgG i IgM pružaju zaštitnu imunost na infektivni serotip virusa. U laboratorijskim pretragama i IgG i IgM antitijela mogu križno reagirati s drugim flavivirusima, poput virusa žute groznice, što može otežati interpretaciju seroloških rezultata.<ref name=Chen/><ref name=Guzman10/><ref name=Gubler10/> Dijagnoza se ne može postaviti samo na temelju detektiranja IgG-a ako krvni uzorci nisu odvojeno uzeti u razmaku od dva tjedna i ako se ne detektira najmanje četverostruki porast vrijednosti specifičnog IgG-a. U osobe sa simptomima, detekcija IgM-a smatra se dijagnostičkom.<ref name=Gubler10>Gubler (2010), p. 380.</ref>

Prevencija

Fotografija iz 1920-ih prikazuje nastojanja da se isuše stajaće vode i time smanji populacija komaraca.

Ne postoji odobreno cjepivo za virus dengue.<ref name=White10/> Zaštita ovisi o suzbijanju populacije komaraca prijenosnika i zaštiti od njihovog uboda.<ref name=WHOp59>WHO (2009), pp. 59–60.</ref><ref name=WHOp137>WHO (2009), p. 137.</ref> Svjetska zdravstvena organizacija predlaže program „Integrirane kontrole vektora“ koji se sastoji od 5 elemenata: (1) informiranje, društvena mobilizacija i zakonodavstvo koje će osigurati jačanje javnog zdravstva, (2) suradnja zdravstvenog i drugih sektora (javnih i privatnih), (3) integrirani pristup kontroli bolesti radi optimalnog iskorištavanja resursa, (4) odluke temeljene na dokazima kako bi intervencije bile pravilno usmjerene (5) jačanje osposobljenosti radi osiguravanja učinkovite reakcije na lokalnu situaciju.<ref name=WHOp59/>

Osnovna metoda suzbijanja Aedes aegypti je uništenje njegovog staništa.<ref name=WHOp59/> To se radi pražnjenjem spremnika vode ili korištenjem insekticida ili bioloških sredstava suzbijanja na područjima prekrivenim vodama stajačicama,<ref name=WHOp59/> iako se zaprašivanje organofosfatnim ili piretroidnim insekticidima ne smatra učinkovitim.<ref name=Euro10/> Spriječavanje nastanka stajaćih volumena vode modifikacijom okoliša je preporučljiva metoda kontrole, s obzirom na negativne učinke insekticida po zdravlje i bitne logističke teškoće sa sredstvima za suzbijanje.<ref name=WHOp59/> Ljudi mogu spriječiti ubode nošenjem odjeće koja potpuno prekriva kožu, korištenjem mrežica za komarce i/ili nanošenjem repelenata (DEET-dietiltoluamid se pokazao najučinkovitijim).<ref name=Yellow10/>

Liječenje

Ne postoji lijek za denga groznicu.<ref name=White10/> Liječenje je simptomatsko i uključuje kućno liječenje oralnom rehidracijskom terapijom uz kontrolne preglede, a u težim slučajevima bolničko liječenje intravenskim tekućinama i/ili transfuzijom krvi.<ref name=WHOp32>WHO (2009), pp. 32–37.</ref> Odluka o hospitaliziranju obično se donosi na temelju “alarmirajućih simptoma” navedenih u tablici više, posebno u osoba sa zdravstvenim tegobama u anamnezi.<ref name=Peads10/>

Intravensku hidraciju obično je potrebno primijenjivati samo dan ili dva.<ref name=WHOp32/> Infuzija se titrira na diurezu od 0.5–1 mL/kg/h, uzimajući u obzir stabilnost životnih znakova i normalizaciju hematokrita.<ref name=Peads10/> Invazivni zahvati poput nazogastrične intubacije, primjene intramuskularnih injekcija i punkcije arterije izbjegavaju se zbog rizika od krvarenja.<ref name=Peads10/> Paracetamol (acetaminofen) se koristi za tretman vrućice i osjećaja nelagode dok se nesteroidni protuupalni lijekovi (NASAID) poput ibuprofena i aspirina izbjegavaju jer povećavaju rizik od krvarenja.<ref name=WHOp32/> U pacijenata s nestabilnim vitalnim znakovima krvna transfuzija primjenjuje se s prvim znakovima "smanjenja hematokrita", tj. ne čeka se da vrijednost koncentracije hemoglobina dosegne predodređenu granicu za primjenu transfuzije.<ref name=WHOp40>WHO (2009), pp. 40–43.</ref> Eritrociti bez plazme ili cijela krv su indicirani kao transfuzijska terapija, a krvne pločice i svježa smrznuta plazma uglavnom nisu.<ref name=WHOp40/>

U stadiju oporavka prekida se primjena intravenskih tekućina kako ne bi došlo do prekomjernog nakupljanja tekućine.<ref name=Peads10/> Ako do nakupljanja tekućine dođe a vitalni su znakovi stabilni, ponekad je potrebno samo zaustaviti daljnji dotok tekućine.<ref name=WHOp40/> Ako bolesnik nije u kritičnom stanju, za uklanjanje viška tekućine iz krvotoka može se koristiti diuretik Henleove petlje, poput furosemida.<ref name=WHOp40/>

Epidemiologija

Rasprostranjenost denge u 2006.
Crveno: Epidemija denge i Ae. aegypti
Plavo: Samo Ae. aegypti

Većina oboljelih od denge oporavi se bez trajnih posljedica.<ref name=WHOp10/> Stopa smrtnosti iznosi 1–5% bez liječenja,<ref name=Peads10/> i manje od 1% uz liječenje;<ref name=WHOp10/> međutim, stopa smrtnosti kod težih oblika bolesti iznosi 26%.<ref name=Peads10/> Denga je endemska bolest u više od 110 zemalja.<ref name=Peads10/> Godišnje od nje oboli od 50 do 100 milijuna ljudi, oko 500.000 biva hospitalizirano,<ref name=White10/>a umire oko 12.500–25.000 pacijenata.<ref name=India10/><ref>WHO media centre (ožujak 2009.). "Dengue and dengue haemorrhagic fever". World Health Organization. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en/ Pristupljeno 27. prosinca 2010.  </ref>

Denga je najčešća virusna bolest koju prenose artropodi,<ref name=Life10/> kod koje se društveno opterećenje bolešću procjenjuje na 1600 bolesničkih godina života (DALY) na milijun ljudi, što je slično kao kod drugih dječjih i tropskih bolesti, te kod tuberkuloze.<ref name=Guzman10/> Druga je najvažnija tropska bolest poslije malarije,<ref name=Peads10/> iako je Svjetska zdravstvena organizacija ubraja u jednu od 16 najviše zanemarenih tropskih bolesti.<ref>Neglected Tropical Diseases. "Diseases covered by NTD department". World Health Organization. http://www.who.int/neglected_diseases/diseases/en/ Pristupljeno 27. prosinca 2010.  </ref>

Incidencija denge povećala se 30 puta između 1960. i 2010.<ref name=WHOp3>WHO (2009), p. 3.</ref> Vjeruje se da je tome pridonijela kombinacija urbanizacije, rasta broja stanovnika, putovanja u inozemstvo i globalnog zatopljenja.<ref name=White10/> Zemljopisna proširenost denge groznice je uglavnom duž ekvatora, gdje 70% od ukupno 2,5 milijarde stanovnika Azije i Pacifičkog područja obitava u endemskim područjima. <ref name=WHOp3/> U SAD-u postotak zaraženih dengom nakon povratka iz endemskih područja iznosi od 2,9 do 8.0%,<ref name=Yellow10/> što je čini drugom najčešće dijagnosticiranom bolešću u ovoj grupi poslije malarije.<ref name=Chen/>

Do 2003. denga je bila klasificirana kao potencijalno sredstvo bioterorizma, no kasnija izvješća rezultirala su deklasifikacijom jer se zaključilo da je virus teško prenosiv i da izaziva hemoragijsku vrućicu u relativno malom broju ljudi.<ref name=Barrett09/>

Kao i mnogi drugi arbovirusi, virus dengue opstaje u prirodi zbog ciklusa koji uključuje vektore koji se hrane krvlju i domaćine kralježnjake. Opstaje u šumama jugoistočne Azije i Afrike zbog prijenosa sa ženki komaraca roda Aedes (ne samo Aedes aegypti) na vlastite potomke i na niže primate. U ruralnim područjima virus na ljude prenosi komarac A. aegypti i drugi pripadnici roda Aedes poput A. albopictus. U urbanim dijelovima, virus najčešće prenosi A. aegypti, koji je široko rasprostranjen. Na svim područjima zaraženi niži primati ili ljudi pridonose broju denga virusa u optjecaju. Ta se pojava naziva amplifikacijom.<ref>Gubler (2010), pp. 376.</ref> Ubrzana urbanizacija zemalja tropskog pojasa u posljednjim desetljećima, te povećana mobilnost populacije uvelike su pridonijeli povećanju broja zaraženih denga groznicom kao i njenom širenju na nova područja.<ref name=Gubler377>Gubler (2010), pp. 377.</ref> Denga groznica, nekoć bolest samo jugoistočne Azije, sada se proširila na južnu Kinu, zemlje Pacifika i Ameriku,<ref name=Gubler377/> a predstavlja prijetnju i Europi.<ref name=Euro10/>

Povijest

Vjerojatno prvi zabilježeni slučaj denga groznice opisan je u kineskoj medicinskoj enciklopediji iz doba dinastije Jin (265. – 420.) u kojoj se u vezi s letećim kukcima spominje "vodeni otrov".<ref name=EID06/><ref name=Gubler98>Gubler DJ (srpanj 1998.). "Dengue and dengue hemorrhagic fever". Clin. Microbiol. Rev. svezak 11 (broj 3): str. 480.–496.. PMC 88892. PMID 9665979. http://cmr.asm.org/cgi/content/full/11/3/480 </ref> Postoje i opisi epidemija iz 17. stoljeća, no prvi vjerodostojniji opisi su oni iz 1779. i 1780., kada je epidemija poharala Aziju, Afriku i Sjevernu Ameriku.<ref name=Gubler98/> Do 1940. epidemije denge groznice nisu bile česte.<ref name=Gubler98/>

Godine 1906. potvrđen je prijenos putem komarca roda Aedes, a 1907. je otkriveno da dengu također uzrokuje virus (prva otkrivena virusna bolest je žuta groznica).<ref name=Henchal>Henchal EA, Putnak JR (rujan 1990.). "The dengue viruses". Clin. Microbiol. Rev. svezak 3 (broj 4): str. 376.–396.. doi:10.1128/CMR.3.4.376. PMC 358169. PMID 2224837. http://cmr.asm.org/cgi/reprint/3/4/376 </ref> Daljnja istraživanja zaslužna za osnovno razumijevanje prijenosa virusa bolesti proveli su John Burton Cleland i Joseph Franklin Siler.<ref name=Henchal/>

Značajno širenje denge za vrijeme i nakon Drugog svjetskog rata pripisuje se ekološkom poremećaju. To je također dovelo i do širenja različitih serotipova u nova područja, kao i do pojave denga hemoragijske vrućice. Ona je prvi put zabilježena na Filipinima 1953.; do 1970. postala je jedan od glavnih uzroka mortaliteta u djece i pojavila se na području Pacifika i obiju Amerika.<ref name=Gubler98/> Denga hemoragijska vrućica i denga sindrom šoka prvi su put zabilježeni u Srednjoj i Južnoj Americi 1981., kad je došlo do reinfekcije virusom DENV-2 u ljudi koji su prethodno preboljeli zarazu virusom DENV-1.<ref name=Gould/>

Etimologija

Podrijetlo riječi "dengue" nije razjašnjeno, no jedna je teorija da riječ dolazi iz Swahilija, iz izraza Ka-dinga pepo, koji označava bolest koju je uzrokovao zao duh.<ref name=EID06/> Riječ dinga moguće potječe od španjolske riječi dengue, značenja "osjetljiv" ili "oprezan", što bi opisivalo držanje osobe koja zbog denge groznice osjeća bolove u zglobovima.<ref>Harper D (2001.). "Etymology: dengue". Online Etymology Dictionary. http://www.etymonline.com/index.php?term=dengue Pristupljeno 05. rujna 2008.  </ref> Također je moguće i da je španjolski izraz potekao iz Swahilija.<ref name=EID06>Anonymous (2006.). "Etymologia: dengue". Emerg. Infec. Dis. svezak 12 (broj 6): str. 893.. http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol12no06/pdfs/etymology.pdf </ref> Za karipske robove koji su bili zaraženi govorilo se da imaju stav i držanje kicoša, pa je bolest bila poznata i kao "kicoška groznica".<ref>Anonymous (20. lipnja 1998.). "Definition of Dandy fever". MedicineNet.com. http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=6620 Pristupljeno 25. prosinca 2010.  </ref><ref name=Hal08>Halstead SB (2008.). Dengue (Tropical Medicine: Science and Practice). River Edge, N.J: Imperial College Press. str. str. 1.–10.. ISBN 1-84816-228-6 . http://books.google.com/books?id=6zLd9mFwxwsC&pg=PA1 </ref>

Izraz "kostolomna groznica" prvi je put upotrijebio jedan od očeva osnivača SAD Benjamin Rush, u izvješću (1789.) o epidemiji iz 1780. u Philadelphiji. U samom izvješću uglavnom koristi formalni izraz "bilious remitting fever" (remitentna žućna groznica).<ref name=Barrett09/><ref>Rush AB (1789). "An account of the bilious remitting fever, as it appeared in Philadelphia in the summer and autumn of the year 1780". Medical enquiries and observations. Philadelphia: Prichard and Hall. str. str. 104.–117. </ref> Izraz denga groznica opće je prihvaćen tek nakon 1828.<ref name=Hal08/> Drugi povijesni nazivi uključuju engleski izraz "breakheart fever" (srcolomna groznica) i španjolski "la dengua" (denga).<ref name=Hal08/> Izrazi za teži oblik denge su i "zarazna trombocitopenijska purpura", i filipinska, tajlandska ili singapurska groznica.<ref name=Hal08/>

Istraživanje

Zdravstveni djelatnici puštaju mlađ ribe P. reticulata u umjetno jezero u četvrti Lago Norte u Brasíliji, Brazilu, radi suzbijanja vektora.

Istraživanja na području spriječavanja i liječenja denge uključuju razne mjere suzbijanja prijenosnika,<ref name=WHOp71>WHO (2009), p. 71.</ref> razvoj cjepiva i antivirusnog lijeka.<ref name="WHOp137-146">WHO (2009) str. 137.–146.</ref>

U suzbijanju vektora donekle se uspješno koriste brojne nove metode, poput uvođenja ribe guppyja (Poecilia reticulata) ili kopepoda u stajaće vode kako bi se hranili ličinkama komarca.<ref name=WHOp71/> Pokušava se i zaraziti komarce bakterijom roda Wolbachia, čime komarci postaju djelomično otporni na virus dengue.<ref name=NEJM2012/>

Kontinuirano se radi i na jedinstvenom cjepivu za sva 4 serotipa virusa dengue.<ref name="WHOp137"/> Problem je u tome što bi cjepivo moglo povećati rizik od težeg oblika bolesti putem pojačanja uvjetovanog antitjelima (antibody-dependent enhancement –ADE)<ref name=Webster>Webster DP, Farrar J, Rowland-Jones S (studeni 2009.). "Progress towards a dengue vaccine". Lancet Infect Dis svezak 9 (broj 11): str. 678.–687.. doi:10.1016/S1473-3099(09)70254-3. PMID 19850226 </ref> Idealno cjepivo je ono koje je sigurno za korištenje, učinkovito nakon jedne ili dvije doze, koje pokriva sve serotipove, ne potencira ADE, lako se prenosi i pohranjuje te je financijski prihvatljivo i ekonomično.<ref name=Webster/> Od 2009. provode se istraživanja na brojnim cjepivima.<ref name=Guzman10/><ref name=Barrett09>Barrett AD, Stanberry LR (2009.). Vaccines for biodefense and emerging and neglected diseases. San Diego: Academic. str. str. 287.–323.. ISBN 0-12-369408-6 . http://books.google.co.uk/books?id=6Nu058ZNa1MC&pg=PA289 </ref><ref name=Webster/>, te se pretpostavlja da će prvi komercijalni proizvodi biti dostupni 2015.<ref name=WHOp137/>

Osim pokušaja da se kontrolira širenje komaraca roda Aedes i rada na cjepivu protiv denge, kontinuirano se radi i na antivirusnim lijekovima kojima bi se liječila denga groznica i spriječavale teške komplikacije.<ref name=Sampath>Sampath A, Padmanabhan R (sječanj 2009.). "Molecular targets for flavivirus drug discovery". Antiviral Res. svezak 81 (broj 1): str. 6.–15.. doi:10.1016/j.antiviral.2008.08.004. PMC 2647018. PMID 18796313. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2647018/ </ref><ref name=Noble>Noble CG, Chen YL, Dong H, et al. (ožujka 2010.). "Strategies for development of Dengue virus inhibitors". Antiviral Res. svezak 85 (broj 3): str. 450.–462.. doi:10.1016/j.antiviral.2009.12.011. PMID 20060421 </ref> Otkrivanje strukture virusnih bjelančevina pridonijelo bi razvoju učinkovitih lijekova<ref name=Noble/>, te se istraživanje kreće u više obećavajućih smjerova. Prvi pristup bila bi inhibicija analogom nukleotida virusne RNK-ovisne RNK polimeraze (kodira NS5), enzima koji kopira genetski materijal virusa. Drugi pristup bilo bi razvijanje specifičnih inhibitora virusne proteaze (kodira N35), koji cijepaju virusne bjelančevine.<ref name="pmid19519486">Tomlinson SM, Malmstrom RD, Watowich SJ (lipanj 2009.). "New approaches to structure-based discovery of dengue protease inhibitors". Infectious Disorders Drug Targets svezak 9 (broj 3): str. 327—343.. PMID 19519486 </ref> Na kraju, bilo bi moguće razviti inhibitore ulaska virusa u stanicu, te inhibitore 5′ cappinga (RNA Cap) procesa, koji ima ulogu u umnožavanju virusa.<ref name=Sampath/>

Vanjske poveznice

U Wikimedijinu spremniku nalazi se još gradiva na temu: Denga

Molimo pročitajte upozorenje o korištenju medicinskih informacija. Ne provodite liječenje bez konzultiranja liječnika!