Timothyjin sindrom: razlika između inačica

Izvor: Hrvatska internetska enciklopedija
Prijeđi na navigaciju Prijeđi na pretraživanje
← Starija izmjena
ažuriran prema hr.wikipediji
 
Nisu prikazane 2 međuinačice
Redak 1: Redak 1:
{{Infookvir bolest|}}'''Thimothyjev sindrom''' je rijedak [[Autosom|autosomno]]-dominantni poremećaj karakteriziran fizičkim malformacijama, kao i [[Neurologija|neurološkim]] i razvojnim defektima, uključujući srce [[Sindrom dugog QT|QT-produžene]], [[Aritmija|srčane aritmije]], strukturne srčane mane, sindaktiliju (između prstiju na rukama i nogama) i [[Spektar autizma|poremećaje iz autističnog spektra]]. Thimothyjev sindrom predstavlja jednu kliničku manifestaciju niza poremećaja povezanih s mutacijama u [[Cav1.2|CACNA1C]],<ref>{{Citiranje knjige|last=Napolitano|first=Carlo|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1403/|title=CACNA1C-Related Disorders|last2=Priori|first2=Silvia G.|date=1993|publisher=University of Washington, Seattle|editor-last=Adam|editor-first=Margaret P.|location=Seattle (WA)|pmid=20301577|editor-last2=Feldman|editor-first2=Jerry|editor-last3=Mirzaa|editor-first3=Ghayda M.|editor-last4=Pagon|editor-first4=Roberta A.|editor-last5=Wallace|editor-first5=Stephanie E.|editor-last6=Amemiya|editor-first6=Anne}}</ref> genu koji kodira podjedinicu 1.2 α kalcijskog kanala Ca<sub>v</sub> .
{{Infookvir bolest|}}'''Timothyjin sindrom''' rijedak je [[Autosom|autosomno]]-dominantni poremećaj obilježen tjelesnim malformacijama, kao i [[Neurologija|neurološkim]] i razvojnim defektima, uključujući [[sindrom dugog QT-a]], [[Aritmija|srčane aritmije]], strukturne srčane mane, [[Sindaktilija|sindaktiliju]] (na rukama i nogama) i poremećaje iz [[Spektar autizma|spektra autizma]]. Timothyjin sindrom predstavlja jednu kliničku manifestaciju niza poremećaja povezanih s mutacijama u [[Cav1.2|CACNA1C]],<ref>{{Citiranje knjige|last=Napolitano|first=Carlo|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1403/|title=CACNA1C-Related Disorders|last2=Priori|first2=Silvia G.|date=1993|publisher=University of Washington, Seattle|editor-last=Adam|editor-first=Margaret P.|location=Seattle (WA)|pmid=20301577|editor-last2=Feldman|editor-first2=Jerry|editor-last3=Mirzaa|editor-first3=Ghayda M.|editor-last4=Pagon|editor-first4=Roberta A.|editor-last5=Wallace|editor-first5=Stephanie E.|editor-last6=Amemiya|editor-first6=Anne}}</ref> genu koji kodira podjedinicu 1.2 α kalcijskog kanala Ca<sub>v</sub>.  


== Znakovi i simptomi ==
== Znakovi i simptomi ==
Najupečatljiviji znak Timothyjevog sindroma tipa 1 je istodobna pojava i sindaktilije (oko 0,03% rođenih) i sindroma dugog QT intervala (1% godišnje) kod jednog pacijenta. Ostali uobičajeni simptomi uključuju [[Aritmija|srčanu aritmiju]] (94%), srčane malformacije (59%) i [[autizam]] ili poremećaj iz autističnog spektra (80% onih koji prežive dovoljno dugo za procjenu). Dismorfologije lica poput spljoštenih nosova se također pojavljuju kod otprilike polovine pacijenata. Zbog lošeg sloja [[Caklina|cakline]], djeca s ovim poremećajem imaju male zube koja su sklona [[Karijes|karijesu]] i često ih je potrebno ukloniti. Prosječna dob smrti zbog komplikacija ovih simptoma je 2,5 godine,<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Marks|first=Melinda L.|last2=Whisler|first2=Sandra L.|last3=Clericuzio|first3=Carol|last4=Keating|first4=Mark|date=1995-01|title=A new form of long QT syndrome associated with syndactyly|url=https://www.jacc.org/doi/10.1016/0735-1097(94)00318-K|journal=JACC|volume=25|issue=1|pages=59–64|doi=10.1016/0735-1097(94)00318-K}}</ref><ref name=":1">{{Citiranje časopisa|last=Marks|first=Melinda L.|last2=Trippel|first2=Donald L.|last3=Keating|first3=Mark T.|date=1995-10-01|title=Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females|url=https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(99)80216-1/abstract|journal=American Journal of Cardiology|language=English|volume=76|issue=10|pages=744–745|doi=10.1016/S0002-9149(99)80216-1|issn=0002-9149|pmid=7572644}}</ref><ref name=":2">{{Citiranje časopisa|last=Splawski|first=Igor|last2=Timothy|first2=Katherine W.|last3=Sharpe|first3=Leah M.|last4=Decher|first4=Niels|last5=Kumar|first5=Pradeep|last6=Bloise|first6=Raffaella|last7=Napolitano|first7=Carlo|last8=Schwartz|first8=Peter J.|last9=Joseph|first9=Robert M.|last10=Condouris|first10=Karen|last11=Tager-Flusberg|first11=Helen|date=2004-10-01|title=CaV1.2 Calcium Channel Dysfunction Causes a Multisystem Disorder Including Arrhythmia and Autism|url=https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(04)00842-6|journal=Cell|language=English|volume=119|issue=1|pages=19–31|doi=10.1016/j.cell.2004.09.011|issn=0092-8674|pmid=15454078}}</ref> iako je bilo više izvještaja o pacijentima koji su živjeli u srednjim ili kasnim dvadesetima.<ref name=":3">{{Citiranje časopisa|last=Bauer|first=Rosemary|last2=Timothy|first2=Katherine W.|last3=Golden|first3=Andy|date=2021|title=Update on the Molecular Genetics of Timothy Syndrome|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8165229/|journal=Frontiers in Pediatrics|volume=9|pages=668546|doi=10.3389/fped.2021.668546|issn=2296-2360|pmc=8165229|pmid=34079780}}</ref>
Najupečatljiviji znak Timothyjina sindroma tipa 1 jest istodobna pojava sindaktilije (oko 0,03 % rođenih) i sindroma dugog QT intervala (1 % godišnje) kod jednog pacijenta. Ostali uobičajeni simptomi uključuju [[Aritmija|srčanu aritmiju]] (94 %), srčane malformacije (59 %) i [[autizam]] ili poremećaj iz autističnog spektra (80 % onih koji prežive dovoljno dugo za procjenu). Dismorfologije lica poput spljoštenih [[nos]]ova također se pojavljuju kod otprilike polovine pacijenata. Zbog lošeg sloja [[Caklina|cakline]], djeca s ovim poremećajem imaju male zube koji su skloni [[Karijes|karijesu]] i često ih je potrebno ukloniti. Prosječna dob smrti zbog komplikacija ovih simptoma je 2,5 godine,<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Marks|first=Melinda L.|last2=Whisler|first2=Sandra L.|last3=Clericuzio|first3=Carol|last4=Keating|first4=Mark|date=1995-01|title=A new form of long QT syndrome associated with syndactyly|url=https://www.jacc.org/doi/10.1016/0735-1097(94)00318-K|journal=JACC|volume=25|issue=1|pages=59–64|doi=10.1016/0735-1097(94)00318-K}}</ref><ref name=":1">{{Citiranje časopisa|last=Marks|first=Melinda L.|last2=Trippel|first2=Donald L.|last3=Keating|first3=Mark T.|date=1995-10-01|title=Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females|url=https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(99)80216-1/abstract|journal=American Journal of Cardiology|language=English|volume=76|issue=10|pages=744–745|doi=10.1016/S0002-9149(99)80216-1|issn=0002-9149|pmid=7572644}}</ref><ref name=":2">{{Citiranje časopisa|last=Splawski|first=Igor|last2=Timothy|first2=Katherine W.|last3=Sharpe|first3=Leah M.|last4=Decher|first4=Niels|last5=Kumar|first5=Pradeep|last6=Bloise|first6=Raffaella|last7=Napolitano|first7=Carlo|last8=Schwartz|first8=Peter J.|last9=Joseph|first9=Robert M.|last10=Condouris|first10=Karen|last11=Tager-Flusberg|first11=Helen|date=2004-10-01|title=CaV1.2 Calcium Channel Dysfunction Causes a Multisystem Disorder Including Arrhythmia and Autism|url=https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(04)00842-6|journal=Cell|language=English|volume=119|issue=1|pages=19–31|doi=10.1016/j.cell.2004.09.011|issn=0092-8674|pmid=15454078}}</ref> iako je bilo više izvještaja o pacijentima koji su preživjeli do srednjih ili kasnih dvadesetih.<ref name=":3">{{Citiranje časopisa|last=Bauer|first=Rosemary|last2=Timothy|first2=Katherine W.|last3=Golden|first3=Andy|date=2021|title=Update on the Molecular Genetics of Timothy Syndrome|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8165229/|journal=Frontiers in Pediatrics|volume=9|pages=668546|doi=10.3389/fped.2021.668546|issn=2296-2360|pmc=8165229|pmid=34079780}}</ref>


Thimothyjev sindrom tipa 2 ima uglavnom iste simptome kao i klasični oblik. Razlike u obliku tipa 2 su nedostatak sindaktilije, prisutnost mišićno koštanih problema (posebno hiperfleksibilnih zglobova) i često displazija kuka. Pacijenti s Thimothyjevim sindromom tipa 2 također imaju više deformacija lica, uključujući izbočena čela i jezike.<ref name=":4">{{Citiranje časopisa|last=Splawski|first=Igor|last2=Timothy|first2=Katherine W.|last3=Decher|first3=Niels|last4=Kumar|first4=Pradeep|last5=Sachse|first5=Frank B.|last6=Beggs|first6=Alan H.|last7=Sanguinetti|first7=Michael C.|last8=Keating|first8=Mark T.|date=2005-06-07|title=Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1149428/|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=102|issue=23|pages=8089–8096; discussion 8086–8088|doi=10.1073/pnas.0502506102|issn=0027-8424|pmc=1149428|pmid=15863612}}</ref>
Timothyjin sindrom tipa 2 ima uglavnom iste simptome kao i klasični oblik. Razlike u obliku tipa 2 su nedostatak sindaktilije, prisutnost mišićno koštanih problema (posebno [[Hiperfleksibilnost|hiperfleksibilnih]] zglobova) i često [[displazija]] kuka. Pacijenti s Timothyjinim sindromom tipa 2 također imaju više deformacija lica, uključujući izbočena čela i [[jezik (organ)|jezike]].<ref name=":4">{{Citiranje časopisa|last=Splawski|first=Igor|last2=Timothy|first2=Katherine W.|last3=Decher|first3=Niels|last4=Kumar|first4=Pradeep|last5=Sachse|first5=Frank B.|last6=Beggs|first6=Alan H.|last7=Sanguinetti|first7=Michael C.|last8=Keating|first8=Mark T.|date=2005-06-07|title=Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1149428/|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=102|issue=23|pages=8089–8096; discussion 8086–8088|doi=10.1073/pnas.0502506102|issn=0027-8424|pmc=1149428|pmid=15863612}}</ref>


Djeca s Thimothyjevim sindromom se obično rađaju [[Carski rez|carskim rezom]] zbog fetalne patnje.<ref name=":0" /><ref name=":1" />
Djeca s Timothyjinim sindromom obično se rađaju [[Carski rez|carskim rezom]] zbog fetalne patnje.<ref name=":0" /><ref name=":1" />


== Patofiziologija ==
== Patofiziologija ==
[[Datoteka:Autosomal_dominant_-_en.svg|desno|mini| Timotejev sindrom ima autosomno-dominantan obrazac nasljeđivanja.]]
[[Datoteka:Autosomal_dominant_-_en.svg|desno|mini| Timothyjin sindrom ima autosomno-dominantan obrazac nasljeđivanja.]]
Postoje dva prepoznata tipa Timothyjevog sindroma, klasični (tip 1) i drug tip (tip 2). Oba su uzrokovana mutacijama u CANCNA1C, genu koji kodira [[kalcijski kanal]] Ca<sub>v</sub>, podjedinicu 1.2 α. Mutacije Timothyjevog sindroma u CANCA1C uzrokuju odgođeno zatvaranje kanala, poznato i kao inaktivacija zavisna od napone, čime se povećava ćelijska [[Membranski potencijal|ekscitabilnost]].<ref name=":3" />
Postoje dva prepoznata tipa Timothyjina sindroma, klasični (tip 1) i drugi tip (tip 2). Oba su uzrokovana mutacijama u genu CANCNA1C, koji kodira [[kalcijski kanal]] Ca<sub>v</sub>, podjedinicu 1.2 α. Mutacije Timothyjina sindroma u CANCA1C uzrokuju odgođeno zatvaranje kanala, poznato i kao naponski zavisna inaktivacija, čime se povećava stanična [[Membranski potencijal|ekscitabilnost]].<ref name=":3" />


Oba tipa Timothyjevih sindroma uzrokovana su [[Mutacija|mutacijama]] u genu CANCNA1C. Ove mutacije se nalaze u [[Egzon|egzonu]] 8 (tip 2) i egzonu 8a (klasični oblik, tip 1). Egzoni 8 i 8A se međusobno isključuju. Egzon 8a je visoko eksprimiran u [[Srce|srcu]], [[Mozak|mozgu]], [[Ljudska probava|gastrointestinalnom sistemu]], [[Pluća|plućima]], [[Imunosni sustav|imunosnom sustavu]] i [[Glatki mišić|glatkim mišićima]]. Egzon 8 je također eksprimiran u tim regijama, a njegov nivo je otprilike pet puta veći od ekspresije egzona 8a.<ref name=":3" />
Oba tipa Timothyjina sindroma uzrokovana su [[Mutacija|mutacijama]] u genu CANCNA1C. Ove mutacije nalaze se u [[Egzon|egzonu]] 8 (tip 2) i egzonu 8a (klasični oblik, tip 1). Egzoni 8 i 8A međusobno se isključuju. Egzon 8a je visoko izražen u [[Srce|srcu]], [[Mozak|mozgu]], [[Ljudska probava|probavnom sustavu]], [[Pluća|plućima]], [[Imunosni sustav|imunosnom sustavu]] i [[Glatki mišić|glatkim mišićima]]. Egzon 8 je također izražen u tim regijama, a njegova razina je otprilike pet puta veća od ekspresije egzona 8a.<ref name=":3" />


Jedna mutacija pronađena je kod pacijenata s klasičnim Timothyjevim sindromom, G406R, koja se nalazi odmah iza šestog segmenta koji se proteže kroz membranu domena 1 (D1S6). Čini se da je konzervirani [[glicin]] na ovoj poziciji od vitalnog značaja za pravilnu inaktivaciju zavisnu od napona, jer mutantu nedostaje u tom pogledu.<ref name=":2" /> Mutacije Timothyjevog sindroma tipa 2 su slične, jer su identične G406R mutacijama u drugom obliku prerade. Druga mutacija koja rezultira G402S, smještena nekoliko [[aminokiselina]] uzvodno, izvorno je također nazvana tip 2, ali je sada prepoznata kao varijanta koja uzrokuje nesindromski LQT8. Učinak mutacija G406R na funkciju kanala identičan je u dva oblika Timothyjevog sindroma.<ref name=":4" /> Nedostatak odgovarajuće inaktivacije zavisne od napona kod ovih mutanata uzrokuje produljenu unutarnju struju i [[Depolarizacija|depolarizaciju]] tijekom [[Srčani akcijski potencijal|srčanih akcijskim potencijala.]] To dovodi do sindroma dugog QT intervala i posljedične [[Aritmija|aritmije]]. Budući da egzon 8 ima veću ekspresiju u srcu u odnosu na egzon 8a, pacijenti s Timothyjevim sindromom tipa 2 imaju pogoršane srčane defekte u usporedbi s onima s klasičnim oblikom.<ref name=":3" />
Jedna mutacija pronađena je kod pacijenata s klasičnim Timothyjinim sindromom, G406R, koja se nalazi odmah iza šestog segmenta koji se proteže kroz membranu domena 1 (D1S6). Čini se da je konzervirani [[glicin]] na ovoj poziciji od vitalnog značaja za pravilnu naponski zavisnu inaktivaciju, jer mutantu nedostaje u tom pogledu.<ref name=":2" /> Mutacije Timothyjina sindroma tipa 2 su slične, jer su identične G406R mutacijama u drugom obliku prerade. Druga mutacija koja rezultira G402S, smještena nekoliko [[aminokiselina]] uzvodno, izvorno je također nazvana tip 2, ali je sada prepoznata kao varijanta koja uzrokuje nesindromski LQT8. Učinak mutacija G406R na funkciju kanala identičan je u dva oblika Timothyjina sindroma.<ref name=":4" /> Nedostatak odgovarajuće naponski zavisne inaktivacije kod ovih mutanata uzrokuje produljenu unutarnju struju i [[Depolarizacija|depolarizaciju]] tijekom [[Srčani akcijski potencijal|srčanih akcijskih potencijala]]. To dovodi do sindroma dugog QT intervala i posljedične [[Aritmija|aritmije]]. Budući da egzon 8 ima veću ekspresiju u srcu u odnosu na egzon 8a, pacijenti s Timothyjinim sindromom tipa 2 imaju pogoršane srčane defekte u usporedbi s onima s klasičnim oblikom.<ref name=":3" />


Svinjski model bolesti, koji nosi istu mutaciju kao i onaj pronađen kod pacijenata, omogućio je utvrđivanje da stanje preopterećenje kalcijem dovodi do razvoja supstrata za funkcionalni ponovni ulazak karakteriziran usporavanjem širenja srčanog impulsa.<ref name=":5">{{Citiranje časopisa|last=Porta-Sánchez|first=Andreu|last2=Mazzanti|first2=Andrea|last3=Tarifa|first3=Carmen|last4=Kukavica|first4=Deni|last5=Trancuccio|first5=Alessandro|last6=Mohsin|first6=Muhammad|last7=Zanfrini|first7=Elisa|last8=Perota|first8=Andrea|last9=Duchi|first9=Roberto|last10=Hernandez-Lopez|first10=Kevin|last11=Jáuregui-Abularach|first11=Miguel Eduardo|date=2023|title=Unexpected impairment of INa underpins reentrant arrhythmias in a knock-in swine model of Timothy syndrome|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11041658/|journal=Nature Cardiovascular Research|volume=2|issue=12|pages=1291–1309|doi=10.1038/s44161-023-00393-w|issn=2731-0590|pmc=11041658|pmid=38665938}}</ref> Studije na pojedinačnim stanicama pokazale su da autofosforilacija CaMKII smanjuje vršnu natrijevu struju, uzrokujući tako usporavanje provođenja.<ref name=":5" />
Svinjski model bolesti, koji nosi istu mutaciju kao i onaj pronađen kod pacijenata, omogućio je utvrđivanje da stanje preopterećenje kalcijem dovodi do razvoja supstrata za funkcionalni ponovni ulazak obilježen usporavanjem širenja srčanog impulsa.<ref name=":5">{{Citiranje časopisa|last=Porta-Sánchez|first=Andreu|last2=Mazzanti|first2=Andrea|last3=Tarifa|first3=Carmen|last4=Kukavica|first4=Deni|last5=Trancuccio|first5=Alessandro|last6=Mohsin|first6=Muhammad|last7=Zanfrini|first7=Elisa|last8=Perota|first8=Andrea|last9=Duchi|first9=Roberto|last10=Hernandez-Lopez|first10=Kevin|last11=Jáuregui-Abularach|first11=Miguel Eduardo|date=2023|title=Unexpected impairment of INa underpins reentrant arrhythmias in a knock-in swine model of Timothy syndrome|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11041658/|journal=Nature Cardiovascular Research|volume=2|issue=12|pages=1291–1309|doi=10.1038/s44161-023-00393-w|issn=2731-0590|pmc=11041658|pmid=38665938}}</ref> Studije na pojedinačnim stanicama pokazale su da autofosforilacija CaMKII smanjuje vršnu natrijevu struju, uzrokujući tako usporavanje provođenja.<ref name=":5" />


== Dijagnoza ==
== Dijagnoza ==
[[Datoteka:PMC5336871_Ergul_2015_Timothy_syndrome_syndactyly.jpg|mini| Sindaktilija u Timothyjevim sindromom]]
[[Datoteka:PMC5336871_Ergul_2015_Timothy_syndrome_syndactyly.jpg|mini|Sindaktilija kod Timothyjina sindroma]]
Sindaktilije i druge deformacije se obično opažaju i dijagnosticiraju pri rođenju. Sindrom dugog QT intervala se ponekad javlja kao komplikacija zbog operacije ispravljanja sindaktilije. U drugim slučajevima, djeca spontano kolabiraju tijekom igranja. To se svim slučajevima potvrđuje mjerenjima [[Elektrokardiografija|EKG]]. Sekvenciranje gena CACNA1C dodatno potvrđuje dijagnozu.<ref name=":3" />
Sindaktilije i druge deformacije obično se opažaju i dijagnosticiraju pri rođenju. Sindrom dugog QT intervala ponekad se javlja kao komplikacija zbog operacije ispravljanja sindaktilije. U drugim slučajevima, djeca spontano kolabiraju tijekom igranja. To se svim slučajevima potvrđuje mjerenjima [[Elektrokardiografija|EKG-a]]. Sekvenciranje gena CACNA1C dodatno potvrđuje dijagnozu.<ref name=":3" />


== Liječenje ==
== Liječenje ==
Operacije se obično koriste za ispravljanje strukturnih srčanih mana i sindaktilije. Često se propisuju [[propranolol]] ili drugi beta-adrenenrgički blokatori, kao i ugradnja [[Elektrostimulator srca (pacemaker)|pejsmejkera]] za održavanje pravilnog srčanog ritma. S obzirom na to da karakterizacija mutacija Timothyjevog sindroma ukazuje na to da uzrokuju defekte [[Kalcij|kalcijevim]] strujama, blokatori kalcijevih kanala mogu biti efikasni kao terapeutski agens.<ref name=":4" />
Operacije se obično koriste za ispravljanje strukturnih srčanih mana i sindaktilije. Često se propisuju [[propranolol]] ili drugi beta-adrenenrgički blokatori, kao i ugradnja [[Elektrostimulator srca (pacemaker)|pejsmejkera]] za održavanje pravilnog srčanog ritma. S obzirom na to da karakterizacija mutacija Timothyjina sindroma ukazuje na to da uzrokuju defekte [[Kalcij|kalcijevim]] strujama, blokatori kalcijevih kanala mogu biti efikasni kao terapeutski agens.<ref name=":4" />


== Prognoza ==
== Prognoza ==
Prognoza za pacijente s dijagnozom Timothyjevog sindroma je vrlo loša. Od 17 djece analizirane u jednoj studiji, 10 je umrlo u prosječnoj dobi od 2,5 godine. Od onih koji su preživjeli, troje je dijagnosticiran autizam, jednom poremećaj iz autističnog spektra, a posljednji je imao teška kašnjenja u razvoju jezika.<ref name=":2" /> Jedan pacijent s mutacijom G402S je uglavnom normalan, s izuzetkom srčane aritmije.<ref name=":4" /> Slično tome, majka dvoje pacijenata s Timothyjevim sindromom je također nosila mutaciju, ali nije imala nikakav očigledan [[fenotip]]. Međutim, u oba ova slučaja nedostatak ozbiljnosti poremećaja je bio posljedica [[Mozaicizam (genetika)|mozaicizma]].<ref name=":4" /><ref name=":2" />
Prognoza za pacijente s dijagnozom Timothyjina sindroma vrlo je loša. Od sedamnaestero djece praćene u jednoj studiji, 10 je umrlo u prosječnoj dobi od 2,5 godine. Od onih koji su preživjeli, troje je dijagnosticiran autizam, jednom poremećaj iz autističnog spektra, a posljednji je imao teška kašnjenja u razvoju [[jezik]]a.<ref name=":2" /> Jedan pacijent s mutacijom G402S uglavnom je zdrav, s izuzetkom srčane aritmije.<ref name=":4" /> Slično tome, majka dvoje pacijenata s Timothyjinim sindromom također je nosila mutaciju, ali nije imala nikakav očigledan [[fenotip]]. Međutim, u oba ova slučaja nedostatak ozbiljnosti poremećaja bio je posljedica [[Mozaicizam (genetika)|mozaicizma]].<ref name=":4" /><ref name=":2" />


== Historija ==
== Povijest ==
Neke od abnormalnosti uočenih kod Timothyjevog sindroma su opisane 1990-ih. Međutim, 2004. godine povezan je s abnormalnostima kalcijskih kanala, pa je nazvan  „Timothyjev sindrom“ u čast Katherine W. Timothy, koja je među prvima identificirala slučaj i izvršila veći dio fenotipske analize koje je otkrila druge abnormalnosti.<ref name=":2" />
Neke od abnormalnosti uočenih kod Timothyjina sindroma opisane su [[1990-ih]]. Međutim, [[medicina u 2004.|2004.]] godine povezan je s abnormalnostima kalcijskih kanala, pa je nazvan „Timothyjin sindrom” u čast [[Katherine W. Timothy]], koja je među prvima identificirala slučaj i provodila veći dio fenotipske analize koje je otkrila druge abnormalnosti.<ref name=":2" />


 
== Izvori ==
== Vidi također ==
 
* Popis sindroma
* Simptom
* Slijed (medicina)
* Karakteristike sindromskih stanja ASD-a
 
== Bilješke i izvori ==
{{Izvori}}
{{Izvori}}


== Vanjski linkovi ==
== Vanjske poveznice ==
{{Medical resources|DiseasesDB=34006|ICD10=|ICD9=|ICDO=|OMIM=601005|MedlinePlus=|eMedicineSubj=|eMedicineTopic=}}
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=timothy Timothyjinsindrom (GeneReview)]


* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=timothy GeneReview/NCBI/NIH/UW unos o Timothyjevom sindromu]
{{Pervazivni razvojni poremećaj}}{{Phakomatoses and other congenital malformations not elsewhere classified}}{{Channelopathy}}
[[Kategorija:Bolesti živčanoga sustava]]
[[Kategorija:Bolesti živčanoga sustava]]
[[Kategorija:Kanalopatije]]
[[Kategorija:Neurološki poremećaji]]
[[Kategorija:Rijetke bolesti]]
[[Kategorija:Rijetke bolesti]]
[[Kategorija:Autosomno dominantni poremećaji]]

Posljednja izmjena od 22. veljača 2026. u 22:48

Klasifikacija i vanjske poveznice
MKB-10 Script error: The function "getExternalValue" does not exist.
MKB-10 Script error: The function "getExternalValue" does not exist.
NSK Script error: The function "getExternalValue" does not exist.
PubMed Script error: The function "getExternalValue" does not exist. (eng.)
MeSH Script error: The function "getExternalValue" does not exist. (eng.)
Medscape Script error: The function "getExternalValue" does not exist. (eng.)

Timothyjin sindrom rijedak je autosomno-dominantni poremećaj obilježen tjelesnim malformacijama, kao i neurološkim i razvojnim defektima, uključujući sindrom dugog QT-a, srčane aritmije, strukturne srčane mane, sindaktiliju (na rukama i nogama) i poremećaje iz spektra autizma. Timothyjin sindrom predstavlja jednu kliničku manifestaciju niza poremećaja povezanih s mutacijama u CACNA1C,[1] genu koji kodira podjedinicu 1.2 α kalcijskog kanala Cav.

Znakovi i simptomi

Najupečatljiviji znak Timothyjina sindroma tipa 1 jest istodobna pojava sindaktilije (oko 0,03 % rođenih) i sindroma dugog QT intervala (1 % godišnje) kod jednog pacijenta. Ostali uobičajeni simptomi uključuju srčanu aritmiju (94 %), srčane malformacije (59 %) i autizam ili poremećaj iz autističnog spektra (80 % onih koji prežive dovoljno dugo za procjenu). Dismorfologije lica poput spljoštenih nosova također se pojavljuju kod otprilike polovine pacijenata. Zbog lošeg sloja cakline, djeca s ovim poremećajem imaju male zube koji su skloni karijesu i često ih je potrebno ukloniti. Prosječna dob smrti zbog komplikacija ovih simptoma je 2,5 godine,[2][3][4] iako je bilo više izvještaja o pacijentima koji su preživjeli do srednjih ili kasnih dvadesetih.[5]

Timothyjin sindrom tipa 2 ima uglavnom iste simptome kao i klasični oblik. Razlike u obliku tipa 2 su nedostatak sindaktilije, prisutnost mišićno koštanih problema (posebno hiperfleksibilnih zglobova) i često displazija kuka. Pacijenti s Timothyjinim sindromom tipa 2 također imaju više deformacija lica, uključujući izbočena čela i jezike.[6]

Djeca s Timothyjinim sindromom obično se rađaju carskim rezom zbog fetalne patnje.[2][3]

Patofiziologija

Datoteka:Autosomal dominant - en.svg
Timothyjin sindrom ima autosomno-dominantan obrazac nasljeđivanja.

Postoje dva prepoznata tipa Timothyjina sindroma, klasični (tip 1) i drugi tip (tip 2). Oba su uzrokovana mutacijama u genu CANCNA1C, koji kodira kalcijski kanal Cav, podjedinicu 1.2 α. Mutacije Timothyjina sindroma u CANCA1C uzrokuju odgođeno zatvaranje kanala, poznato i kao naponski zavisna inaktivacija, čime se povećava stanična ekscitabilnost.[5]

Oba tipa Timothyjina sindroma uzrokovana su mutacijama u genu CANCNA1C. Ove mutacije nalaze se u egzonu 8 (tip 2) i egzonu 8a (klasični oblik, tip 1). Egzoni 8 i 8A međusobno se isključuju. Egzon 8a je visoko izražen u srcu, mozgu, probavnom sustavu, plućima, imunosnom sustavu i glatkim mišićima. Egzon 8 je također izražen u tim regijama, a njegova razina je otprilike pet puta veća od ekspresije egzona 8a.[5]

Jedna mutacija pronađena je kod pacijenata s klasičnim Timothyjinim sindromom, G406R, koja se nalazi odmah iza šestog segmenta koji se proteže kroz membranu domena 1 (D1S6). Čini se da je konzervirani glicin na ovoj poziciji od vitalnog značaja za pravilnu naponski zavisnu inaktivaciju, jer mutantu nedostaje u tom pogledu.[4] Mutacije Timothyjina sindroma tipa 2 su slične, jer su identične G406R mutacijama u drugom obliku prerade. Druga mutacija koja rezultira G402S, smještena nekoliko aminokiselina uzvodno, izvorno je također nazvana tip 2, ali je sada prepoznata kao varijanta koja uzrokuje nesindromski LQT8. Učinak mutacija G406R na funkciju kanala identičan je u dva oblika Timothyjina sindroma.[6] Nedostatak odgovarajuće naponski zavisne inaktivacije kod ovih mutanata uzrokuje produljenu unutarnju struju i depolarizaciju tijekom srčanih akcijskih potencijala. To dovodi do sindroma dugog QT intervala i posljedične aritmije. Budući da egzon 8 ima veću ekspresiju u srcu u odnosu na egzon 8a, pacijenti s Timothyjinim sindromom tipa 2 imaju pogoršane srčane defekte u usporedbi s onima s klasičnim oblikom.[5]

Svinjski model bolesti, koji nosi istu mutaciju kao i onaj pronađen kod pacijenata, omogućio je utvrđivanje da stanje preopterećenje kalcijem dovodi do razvoja supstrata za funkcionalni ponovni ulazak obilježen usporavanjem širenja srčanog impulsa.[7] Studije na pojedinačnim stanicama pokazale su da autofosforilacija CaMKII smanjuje vršnu natrijevu struju, uzrokujući tako usporavanje provođenja.[7]

Dijagnoza

Datoteka:PMC5336871 Ergul 2015 Timothy syndrome syndactyly.jpg
Sindaktilija kod Timothyjina sindroma

Sindaktilije i druge deformacije obično se opažaju i dijagnosticiraju pri rođenju. Sindrom dugog QT intervala ponekad se javlja kao komplikacija zbog operacije ispravljanja sindaktilije. U drugim slučajevima, djeca spontano kolabiraju tijekom igranja. To se svim slučajevima potvrđuje mjerenjima EKG-a. Sekvenciranje gena CACNA1C dodatno potvrđuje dijagnozu.[5]

Liječenje

Operacije se obično koriste za ispravljanje strukturnih srčanih mana i sindaktilije. Često se propisuju propranolol ili drugi beta-adrenenrgički blokatori, kao i ugradnja pejsmejkera za održavanje pravilnog srčanog ritma. S obzirom na to da karakterizacija mutacija Timothyjina sindroma ukazuje na to da uzrokuju defekte kalcijevim strujama, blokatori kalcijevih kanala mogu biti efikasni kao terapeutski agens.[6]

Prognoza

Prognoza za pacijente s dijagnozom Timothyjina sindroma vrlo je loša. Od sedamnaestero djece praćene u jednoj studiji, 10 je umrlo u prosječnoj dobi od 2,5 godine. Od onih koji su preživjeli, troje je dijagnosticiran autizam, jednom poremećaj iz autističnog spektra, a posljednji je imao teška kašnjenja u razvoju jezika.[4] Jedan pacijent s mutacijom G402S uglavnom je zdrav, s izuzetkom srčane aritmije.[6] Slično tome, majka dvoje pacijenata s Timothyjinim sindromom također je nosila mutaciju, ali nije imala nikakav očigledan fenotip. Međutim, u oba ova slučaja nedostatak ozbiljnosti poremećaja bio je posljedica mozaicizma.[6][4]

Povijest

Neke od abnormalnosti uočenih kod Timothyjina sindroma opisane su 1990-ih. Međutim, 2004. godine povezan je s abnormalnostima kalcijskih kanala, pa je nazvan „Timothyjin sindrom” u čast Katherine W. Timothy, koja je među prvima identificirala slučaj i provodila veći dio fenotipske analize koje je otkrila druge abnormalnosti.[4]

Izvori

  1. ↑
    • Nepoznat parametar: editor-first3
    • Nepoznat parametar: editor-last2
    • Nepoznat parametar: editor-first
    • Nepoznat parametar: editor-last4
    • Nepoznat parametar: editor-last
    • Nepoznat parametar: editor-last3
    • Nepoznat parametar: editor-first4
    • Nepoznat parametar: editor-last6
    • Nepoznat parametar: editor-last5
    • Nepoznat parametar: editor-first5
    • Nepoznat parametar: editor-first2
    • Nepoznat parametar: editor-first6
  2. ↑ 2,0 2,1
    • Nepoznat parametar: issue
    • Parametar date nije dopušten u klasi journal
    • Parametar url nije dopušten u klasi journal
    • Parametar type nije dopušten u klasi journal
  3. ↑ 3,0 3,1
    • Nepoznat parametar: issue
    • Nepoznat parametar: issn
    • Parametar date nije dopušten u klasi journal
    • Parametar url nije dopušten u klasi journal
    • Parametar pmid nije dopušten u klasi journal
    • Parametar type nije dopušten u klasi journal
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4
    • Nepoznat parametar: first8
    • Nepoznat parametar: first10
    • Nepoznat parametar: issue
    • Nepoznat parametar: last9
    • Nepoznat parametar: last10
    • Nepoznat parametar: issn
    • Nepoznat parametar: first6
    • Nepoznat parametar: first7
    • Nepoznat parametar: last7
    • Nepoznat parametar: last11
    • Nepoznat parametar: first11
    • Nepoznat parametar: last8
    • Nepoznat parametar: first9
    • Nepoznat parametar: last6
    • Parametar date nije dopušten u klasi journal
    • Parametar pmid nije dopušten u klasi journal
    • Parametar type nije dopušten u klasi journal
    • Parametar url nije dopušten u klasi journal
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4
    • Nepoznat parametar: pmc
    • Nepoznat parametar: issn
    • Parametar date nije dopušten u klasi journal
    • Parametar url nije dopušten u klasi journal
    • Parametar pmid nije dopušten u klasi journal
    • Parametar type nije dopušten u klasi journal
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4
    • Nepoznat parametar: first8
    • Nepoznat parametar: first6
    • Nepoznat parametar: issue
    • Nepoznat parametar: last7
    • Nepoznat parametar: last8
    • Nepoznat parametar: issn
    • Nepoznat parametar: last6
    • Nepoznat parametar: pmc
    • Nepoznat parametar: first7
    • Parametar date nije dopušten u klasi journal
    • Parametar url nije dopušten u klasi journal
    • Parametar pmid nije dopušten u klasi journal
    • Parametar type nije dopušten u klasi journal
  7. ↑ 7,0 7,1
    • Nepoznat parametar: first8
    • Nepoznat parametar: first10
    • Nepoznat parametar: issue
    • Nepoznat parametar: last9
    • Nepoznat parametar: last10
    • Nepoznat parametar: issn
    • Nepoznat parametar: first6
    • Nepoznat parametar: first7
    • Nepoznat parametar: last6
    • Nepoznat parametar: last7
    • Nepoznat parametar: last11
    • Nepoznat parametar: first11
    • Nepoznat parametar: last8
    • Nepoznat parametar: pmc
    • Nepoznat parametar: first9
    • Parametar date nije dopušten u klasi journal
    • Parametar pmid nije dopušten u klasi journal
    • Parametar type nije dopušten u klasi journal
    • Parametar url nije dopušten u klasi journal

Vanjske poveznice

Dobavljeno iz "https://enciklopedija.cc/index.php?title=Timothyjin_sindrom&oldid=650007"