WikiSysop: Stvorena nova stranica sa sadržajem: »Struktura Wnt8 proteina '''Wnt proteini''' uključuju obitelj od 19 lipidno modificiranih signalnih molekula koje se izlučuju kako bi koordinirali i utjecali na razne biološke i razvojne procese u stanici.{{Citiranje časopisa|last=Willert|first=K.|last2=Nusse|first2=R.|date=2012-09-01|title=Wnt Proteins|url=http://cshperspectives.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/cshperspect.a007864|journa...«.

2025-06-02T11:33:44Z

Stvorena nova stranica sa sadržajem: »mini|Struktura Wnt8 proteina '''Wnt proteini''' uključuju obitelj od 19 lipidno modificiranih signalnih molekula koje se izlučuju kako bi koordinirali i utjecali na razne biološke i razvojne procese u stanici.<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Willert|first=K.|last2=Nusse|first2=R.|date=2012-09-01|title=Wnt Proteins|url=http://cshperspectives.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/cshperspect.a007864|journa...«.

Nova stranica

[[Datoteka:Wnt Fzd 4F0A.png|mini|Struktura Wnt8 proteina]]
'''Wnt proteini''' uključuju obitelj od 19 lipidno modificiranih signalnih molekula koje se izlučuju kako bi koordinirali i utjecali na razne biološke i razvojne procese u [[Stanica|stanici]].<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Willert|first=K.|last2=Nusse|first2=R.|date=2012-09-01|title=Wnt Proteins|url=http://cshperspectives.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/cshperspect.a007864|journal=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology|language=en|volume=4|issue=9|pages=a007864–a007864|doi=10.1101/cshperspect.a007864|issn=1943-0264|pmc=PMC3428774|pmid=22952392}}</ref><ref name=":1">{{Citiranje časopisa|last=Janda|first=Claudia Y.|last2=Waghray|first2=Deepa|last3=Levin|first3=Aron M.|last4=Thomas|first4=Christoph|last5=Garcia|first5=K. Christopher|date=2012-07-06|title=Structural Basis of Wnt Recognition by Frizzled|url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.1222879|journal=Science|language=en|volume=337|issue=6090|pages=59–64|doi=10.1126/science.1222879|issn=0036-8075|pmc=PMC3577348|pmid=22653731}}</ref> Njihovo ime Wnt dolazi od Wg (''wingless'' – beskrilno) i Int (''integration)'', stoga označava beskrilno integracijsko mjesto (''Wingless-related integration site'').<ref name=":2">{{Citiranje časopisa|last=Wiese|first=Katrin E.|last2=Nusse|first2=Roel|last3=van Amerongen|first3=Renée|date=2018-06-15|title=Wnt signalling: conquering complexity|url=https://journals.biologists.com/dev/article/145/12/dev165902/48461/Wnt-signalling-conquering-complexity|journal=Development|language=en|volume=145|issue=12|doi=10.1242/dev.165902|issn=1477-9129}}</ref> Ovi proteini sadržavaju otprilike od 350 do 400 [[aminokiselina]], a njihovo je najvažnije svojstvo 22 [[Cistein|cisteinskih]] ostataka koji tvore [[DisulfidnI most|disulfidne mostove]] i održavaju sekundarnu strukturu proteina.<ref name=":0" /><ref name=":3">{{Citiranje časopisa|last=Takada|first=Shinji|last2=Fujimori|first2=Sayumi|last3=Shinozuka|first3=Takuma|last4=Takada|first4=Ritsuko|last5=Mii|first5=Yusuke|date=2017-01|title=Differences in the secretion and transport of Wnt proteins|url=https://academic.oup.com/jb/article-lookup/doi/10.1093/jb/mvw071|journal=Journal of Biochemistry|language=en|volume=161|issue=1|pages=1–7|doi=10.1093/jb/mvw071|issn=0021-924X}}</ref>

== Povijest ==
Povijest Wnt proteina započela je [[Genetika|genetikom]] [[Miševi|miša]] i vinske mušice [[Vinska mušica|''Drosophile melanogaster'']]. Prvo otkriće [[Fenotip|fenotipa]] povezanog s Wnt-om može se pratiti unazad do 1936. godine, kada su [[Thomas Hunt Morgan]] i kolege opisali [[Mutant|mutanta]] ''Drosophile'' sa zastakljenim očima. 1970-ih godina znanstvenici u Indiji otkrili su muhe bez krila (Sharma, 1973; Sharma i Chopra, 1976). Godine 1980. [[Christiane Nüsslein-Volhard|Nüsslein-Volhard]] i [[Eric F. Wieschaus|Wieschaus]] ponovno su otkrili wg kao podklasu [[Gen|gena]] koji utječe na polaritet unutar pojedinih segmenata tijela muhe.<ref name=":2" /> Godine 1982. Nusse i [[Harold E. Varmus|Varmus]] otkrili su [[onkogen]] int1 kod miševa (integracija 1).<ref name=":0" /><ref name=":2" /> Tek 1987. Cabrera i Rijsewijk prepoznali su int1 kao mišji homolog Drosophila wg gena, a 1990-ih uspostavljena je nomenklatura Wnt (engl. ''wingless integration site''). Godine 2012. Janda i suradnici pročistili su XWnt8/Fz8-CRD kompleks gel filtracijskom [[Kromatografija|kromatografijom]],<ref name=":1" /><ref name=":2" /> a zatim su kristalizirali kompleks i upotrijebili rendgensku kristalografiju kako bi dobili strukturu proteina, rezolucije 3,25 [[Angstrem|angstroma]].<ref name=":1" />

== Struktura ==
Wnt proteini sastoje se 2 glavne domene: veće amino N-terminalne domene (NTD) koja predstavlja palac proteina (u metafori proteina kao ruke) i karboksilne C-terminalne domene (CTD), koja predstavlja kažiprst.<ref name=":1" /><ref name=":3" /> NTD obuhvaća sedam [[alfa-zavojnica]], dvoje [[Beta-ploča|beta-nabranih ploča]] i 10 cisteinskih ostataka koji tvore pet disulfidnih mostova.<ref name=":0" /><ref name=":1" /> Palac se proteže na palmitoleinsku kiselinu (može se zamisliti kao vrh ili nokat palca) koja se dodaje proteinu posttranskripcijski te pridonosi hidrofobnosti ovog proteina. CTD uključuje jednu alfa uzvojnicu, dvoje beta ploča i šest disulfidnih mostova, izgrađenih od 12 cisteinskih ostataka.<ref name=":1" /><ref name=":3" /> Na krajevima obiju domena/prsta ima mnogo cisteinskih ostataka na kojima se spaja receptor ''frizzled'' pomoću (''cysteine rich domain CRD'') domene bogatom cisteinskim ostacima (može se zamisliti kako oba prsta pridržavaju ovaj receptor).<ref name=":0" /><ref name=":3" /> ''Frizzled'' (nakovrčan) receptor je transmembranski receptor koji prolazi [[Stanična membrana|membranu]] sedam puta i nužan je za Wnt signalizaciju.<ref name=":1" /> Postoje 10 ljudskih ''frizzled'' receptora.<ref name=":2" /> Regija između amino i karboksilne domene (palca i kažiprsta) koja ih ujedno i povezuje naziva se dlanom proteina i predstavlja regiju najveće fleksibilnosti.<ref name=":0" />

== Sekrecija i lokacija Wnt proteina ==
Wnt su izvanstanični proteini. U [[Endoplazmatska mrežica|endoplazmatskom retikulumu]], prolaze proces acilacije kataliziran aciltransferazom PORCN (''engl.'' Porcupine). Novonastali Wnt lipoproteini se transportiraju u [[Golgijev aparat]] (GA) gdje se vežu za WLS receptore koji služe kao šaperoni za usmjeravanje Wnt proteina u izvanstanični prostor.<ref name=":4">{{Citiranje časopisa|last=Ljungberg|first=Johanna K.|last2=Kling|first2=Jessica C.|last3=Tran|first3=Thao Thanh|last4=Blumenthal|first4=Antje|date=2019-11-08|title=Functions of the WNT Signaling Network in Shaping Host Responses to Infection|url=https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.02521/full|journal=Frontiers in Immunology|language=English|volume=10|doi=10.3389/fimmu.2019.02521|issn=1664-3224|pmc=PMC6857519|pmid=31781093}}</ref>

== Funkcija Wnt poteina ==
Izvanstanični Wnt aktiviraju signalne puteve vežući se za G protein-vezani receptor frizzled (FZD).<ref name=":4" /><ref>{{Citiranje časopisa|last=Schulte|first=Gunnar|last2=Bryja|first2=Vítězslav|date=2007-10|title=The Frizzled family of unconventional G-protein-coupled receptors|url=https://doi.org/10.1016/j.tips.2007.09.001|journal=Trends in Pharmacological Sciences|volume=28|issue=10|pages=518–525|doi=10.1016/j.tips.2007.09.001|issn=0165-6147}}</ref> Aktivacija tog receptora dovodi do regulacije stanične proliferacije, diferencijacije, motilnosti, polarnosti i [[Apoptoza|apoptoze]].

Wnt reguliraju diferencijaciju tkiva tako što utječu na razvoj [[Matične stanice|matičnih stanica]] u embrionalnom razvoju ([[Embriogeneza|embriogenezi]]) i održavanju homeostaze odraslih tkiva (npr. održavanje homeostaze koštanog tkiva povećavajući stvaranje [[Osteoblast|osteoblasta]] iz mezenhimalnih progenitorskih stanica).<ref>{{Citiranje časopisa|last=Steinhart|first=Zachary|last2=Angers|first2=Stephane|date=2018-06-01|title=Wnt signaling in development and tissue homeostasis|url=https://doi.org/10.1242/dev.146589|journal=Development|volume=145|issue=11|doi=10.1242/dev.146589|issn=1477-9129}}</ref>

Najpoznatiji signalni put je Wnt/β-katenin. Vezanje Wnt na FZD uzrokuje regrutaciju DVL proteina (''engl.'' ''dishevelled'') koji uzrokuje inhibiciju kompleksa uništenja (''engl.'' ''destruction complex'') koji u konačnici uzrokuje nakupljanje β-katenina u [[Citosol|citosolu]]. β-katenin se translocira u jezgru i aktivira [[Transkripcijski čimbenik|transkripcijski faktor]] TCF te uzrokuje ekspresiju ciljnih gena.<ref name=":4" />

Wnt/JNK put se aktivira interakcijom Wnt-FZD i posljedičnom aktivacijom malih GTP-aza RAC1 i RHOA koje imaju ulogu u regulaciji aktinskog [[Citoskelet|citoskeleta]], ali i aktiviraju JNK koja fosforilira i aktivira c-JUN koji utječe na ekspresiju gena.

Wnt aktiviraju Ca²+ signalni put. DVL aktivira fosfolipazu C te uzrokuje stvaranje IP3 molekule koja dovodi do nakupljanja Ca²+ iona u citosolu. Ca²+ ioni u konačnici dovode do aktivacije NFAT transkripcijskog faktora koji utječe na ekspresiju gena.<ref name=":4" />

== Povezanost sa rizikom od nastanka raka ==
Najučestalija bolest kod koje se pronalaze razne dizregulacije Wnt puta je [[Rakovi|rak]]. Uska povezanost poremećaja u Wnt putu s rizikom od nastanka raka najviše je proučavana kod [[Rak debelog crijeva|kolorektalnog karcinoma]] (rak debelog crijeva), kod kojeg je učestalost pojave poremećenog funkcioniranja Wnt puta preko 50%. Većina je rezultat mutacija u APC genu, čija su oba [[Aleli|alela]] inaktivirana. Kolorektalni rak nastaje i kao posljedica mutacija u AXIN genima i β-catenina na signalnom putu Wnt proteina.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Zhan|first=T|last2=Rindtorff|first2=N|last3=Boutros|first3=M|date=2017-03|title=Wnt signaling in cancer|url=https://www.nature.com/articles/onc2016304|journal=Oncogene|language=en|volume=36|issue=11|pages=1461–1473|doi=10.1038/onc.2016.304|issn=0950-9232|pmc=PMC5357762|pmid=27617575}}</ref>

Ostali primjeri uključuju mutacije u spolnim stanicama APC gena koje rezultiraju nastankom obiteljske adenomatozne polipoze, te još jedan vrlo česti primjer – [[hepatocelularni karcinom]] kao posljedica mutacije AXIN1 gena.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Clevers|first=Hans|last2=Nusse|first2=Roel|date=2012-06|title=Wnt/β-Catenin Signaling and Disease|url=https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.05.012|journal=Cell|volume=149|issue=6|pages=1192–1205|doi=10.1016/j.cell.2012.05.012|issn=0092-8674}}</ref><ref>{{Citiranje časopisa|last=Satoh|first=Seiji|last2=Daigo|first2=Yataro|last3=Furukawa|first3=Yoichi|last4=Kato|first4=Tatsushi|last5=Miwa|first5=Nobutomo|last6=Nishiwaki|first6=Tadashi|last7=Kawasoe|first7=Teru|last8=Ishiguro|first8=Hideyuki|last9=Fujita|first9=Manabu|last10=Tokino|first10=Takashi|last11=Sasaki|first11=Yo|date=2000-03|title=AXIN1 mutations in hepatocellular carcinomas, and growth suppression in cancer cells by virus-mediated transfer of AXIN1|url=https://www.nature.com/articles/ng0300_245|journal=Nature Genetics|language=en|volume=24|issue=3|pages=245–250|doi=10.1038/73448|issn=1061-4036}}</ref>

Indirektno, Wnt proteini također mogu doprinositi metastatskom širenju karcinoma na način da potiču imunosupresiju mikrookoliša.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Parsons|first=Marie J.|last2=Tammela|first2=Tuomas|last3=Dow|first3=Lukas E.|date=2021-10-01|title=WNT as a Driver and Dependency in Cancer|url=https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/11/10/2413/665559/WNT-as-a-Driver-and-Dependency-in-CancerWNT-as-a|journal=Cancer Discovery|language=en|volume=11|issue=10|pages=2413–2429|doi=10.1158/2159-8290.CD-21-0190|issn=2159-8274}}</ref>

== Uloga Wnt proteina u ostalim bolestima ==
Wnt signalni put ima značajnu ulogu u razvoju krvožilnih bolesti, budući da regulira formaciju [[Srce|srca]] i [[Krvna žila|krvnih žila]] putem uključenosti u procese [[Stanična diferencijacija|diferencijacije]] i specifikacije srčanih progenitorskih [[stanica]]. Osim toga, ključan je za održavanje [[Homeostaza|homeostaze]] u srčanom [[Tkivo|tkivu]]. Otkriveno je da abnormalna aktivacija Wnt/β-katenin puta može rezultirati fibroznim odgovorom i patološkim remodeliranjem srčanog tkiva.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Foulquier|first=Sébastien|last2=Daskalopoulos|first2=Evangelos P.|last3=Lluri|first3=Gentian|last4=Hermans|first4=Kevin C. M.|last5=Deb|first5=Arjun|last6=Blankesteijn|first6=W. Matthijs|date=2018-01-01|editor-last=Michel|editor-first=Martin C.|title=WNT Signaling in Cardiac and Vascular Disease|url=https://pharmrev.aspetjournals.org/content/70/1/68|journal=Pharmacological Reviews|language=en|volume=70|issue=1|pages=68–141|doi=10.1124/pr.117.013896|issn=0031-6997|pmc=PMC6040091|pmid=29247129}}</ref>

Genetske promjene u kontekstu [[Gen|gena]] koji kodiraju za Wnt proteine povezane su s raznim [[Bolest|bolestima]], kao što su [[Razvojni poremećaj|razvojni poremećaji]] te kožne i neuronske bolesti.

Besmislena [[mutacija]] Wnt3 gena uzrokuje Tetra-Amelija sindrom, dok su prekomjerne ekspresije Wnt4 i Wnt11 uočene u miševa s policističnom bolesti [[Bubreg|bubrega]].<ref name=":5">{{Citiranje časopisa|last=Luo|first=Jinyong|last2=Chen|first2=Jin|last3=Deng|first3=Zhong-Liang|last4=Luo|first4=Xiaoji|last5=Song|first5=Wen-Xin|last6=Sharff|first6=Katie A|last7=Tang|first7=Ni|last8=Haydon|first8=Rex C|last9=Luu|first9=Hue H|last10=He|first10=Tong-Chuan|date=2007-02|title=Wnt signaling and human diseases: what are the therapeutic implications?|url=https://doi.org/10.1038/labinvest.3700509|journal=Laboratory Investigation|volume=87|issue=2|pages=97–103|doi=10.1038/labinvest.3700509|issn=0023-6837}}</ref>

Mutacije gubitka funkcije LRP5, receptora povezanim s Wnt signalnim putem, uključene su u patogenezu sindroma osteoporoze-pseudoglioma (OPPG) i obiteljske eksudativne vitreoretinopatije (FEVR).

U bolesti [[Koža|kože]], specifičnije Dupuytrenovoj bolesti, uočene su povišene razine signalizacije β-katenina.

Kod neuronskih bolesti, povećana ekspresija Wnt1 negativno utječe na plastičnost [[Mozak|mozga]] oboljelih od [[Shizofrenija|shizofrenije]]. Također, gubitak funkcije Wnt/β-katenin puta povezan je s [[Alzheimerova bolest|Alzheimerovom bolesti]].<ref name=":5" />

== Izvori ==
{{Izvori}}

[[Kategorija:Bjelančevine]]

Wnt proteini - Povijest promjena