WikiSysop: Stvorena nova stranica sa sadržajem: »Punim imenom cAMP specifična 3’5’- ciklička fosfodiesteraza 4B enzim je iz obitelji fofodiesteraza 4 (PDE4) koje su značajne za hidrolizu cAMP-a te regulaciju unutarstaničnih koncentracija cikličkog adenozin monofosfata kao i 5’ adenozin monofosfata koji nastaje kao produkt hidrolize. == Klasifikacija == PDE4B izoforma je fosodiesteraza 4, obitelji enzima koji pripadaju superobitelj...«.

2025-06-02T12:07:10Z

Stvorena nova stranica sa sadržajem: »Punim imenom cAMP specifična 3’5’- ciklička fosfodiesteraza 4B enzim je iz obitelji fofodiesteraza 4 (PDE4) koje su značajne za hidrolizu cAMP-a te regulaciju unutarstaničnih koncentracija cikličkog adenozin monofosfata kao i 5’ adenozin monofosfata koji nastaje kao produkt hidrolize. == Klasifikacija == PDE4B izoforma je fosodiesteraza 4, obitelji enzima koji pripadaju superobitelj...«.

Nova stranica

Punim imenom cAMP specifična 3’5’- ciklička fosfodiesteraza 4B [[enzim]] je iz obitelji fofodiesteraza 4 (PDE4) koje su značajne za hidrolizu [[Ciklički adenozin monofosfat|cAMP-a]] te regulaciju unutarstaničnih koncentracija cikličkog adenozin monofosfata kao i 5’ adenozin monofosfata koji nastaje kao produkt [[Hidroliza|hidrolize]].

== Klasifikacija ==
PDE4B izoforma je fosodiesteraza 4, obitelji enzima koji pripadaju superobitelji fosfodiesteraza (PDE). Unutar superobitelji PDE svrstane su 11 podobitelji fosfodiesteraza (PDE1-11) koje se razlikuju po tome koji [[Supstrat (biokemija)|supstrat]] hidroliziraju. Fosfodiesteraze 4, 7, 8 specifične su za hidrolizu cikličkog adenozin monofosfata, dok su fosfodiesteraze 5,6,9 specifične za hidrolizu cikličkog gvanozin monofosfata, a fosfodiesteraze 1, 2, 3, 10 i 11 imaju sposobnost hidrolize oba ciklička nukleotida. Uz PDE4B u obitelj PDE4 ubrajaju se i PDE4A, PDE4C i PDE4D.<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Kwak|first=Hyun Jeong|last2=Nam|first2=Ki Hyun|date=2025-02-04|title=Molecular Properties of Phosphodiesterase 4 and Its Inhibition by Roflumilast and Cilomilast|url=https://www.mdpi.com/1420-3049/30/3/692|journal=Molecules|language=en|volume=30|issue=3|pages=692|doi=10.3390/molecules30030692|issn=1420-3049|pmc=11820465|pmid=39942796}}</ref>

== Struktura ==
[[Datoteka:Protein PDE4B PDB 1f0j.png|mini|Prikaz 3D strukture PDE4B enzima]]
PDE4B enzim građen je od 736 [[aminokiselina]], a molekulska je masa ovog proteina 83,3 kDa. Struktura je karakteristična za enzime iz obitelji fosfodiesteraza 4 te je građen od 16-17 alfa uzvojnica. Prva 3D struktura otkrivena 2000. godine od strane znanstvenika Xu RX, Hassell AM, Vanderwall D. Struktura katalitičke domene dobivena je metodom x-ray kristalografije.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Xu|first=Robert X.|last2=Hassell|first2=Anne M.|last3=Vanderwall|first3=Dana|last4=Lambert|first4=Millard H.|last5=Holmes|first5=William D.|last6=Luther|first6=Michael A.|last7=Rocque|first7=Warren J.|last8=Milburn|first8=Michael V.|last9=Zhao|first9=Yingdong|last10=Ke|first10=Hengming|last11=Nolte|first11=Robert T.|date=2000-06-09|title=Atomic Structure of PDE4: Insights into Phosphodiesterase Mechanism and Specificity|url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.288.5472.1822|journal=Science|language=en|volume=288|issue=5472|pages=1822–1825|doi=10.1126/science.288.5472.1822|issn=0036-8075}}</ref>

=== Katalitička domena ===
Katalitička domena PDE4B enzima građena je od 330 aminokiselina. Za hidrolizu cAMP-a najbitniji je HD (histidin –aspartat) motiv iz sekvence PDE4B. Aktivno mjesto za hidrolizu cAMP-a sastoji se od 3 vezna područja – M, P i Q veznog džepa. M vezni džep je područje na koje se vežu atomi metala i važan je za vezanje cAMP-a. Uvijek se radi o ionima dvovalentih metala koji mogu varirati uzmeđu magnezija (Mg2+), mangana (Mn2+) ili cinka (Zn2+ ). P džep građen je od velikog broja polarnih kiselinskih ostataka te se u ovom području veže veliki broj molekula vode. Q džep važan je za regulaciju enzimatske aktivnosti PDE4B te se ne ovom mjestu veže inhibitor.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Card|first=Graeme L.|last2=England|first2=Bruce P.|last3=Suzuki|first3=Yoshihisa|last4=Fong|first4=Daniel|last5=Powell|first5=Ben|last6=Lee|first6=Byunghun|last7=Luu|first7=Catherine|last8=Tabrizizad|first8=Maryam|last9=Gillette|first9=Sam|last10=Ibrahim|first10=Prabha N.|last11=Artis|first11=Dean R.|date=2004-12|title=Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0969212604003727|journal=Structure|language=en|volume=12|issue=12|pages=2233–2247|doi=10.1016/j.str.2004.10.004}}</ref>

== Funkcija ==
PDE4B negativno regulira signalne puteve ovisne o cAMP-u hidrolizirajući cAMP u AMP, čime smanjuje njegovu unutarstaničnu koncentraciju. Budući da je cAMP ključni sekundarni glasnik, PDE4B na taj način precizno kontrolira brojne fiziološke procese; upala, stanični rast, proliferacija.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Azam|first=Mohammed Afzal|date=2014|title=Selective Phosphodiesterase 4B Inhibitors: A Review|url=http://www.mdpi.com/2218-0532/82/3/453|journal=Scientia Pharmaceutica|volume=82|issue=3|pages=453–481|doi=10.3797/scipharm.1404-08|pmc=4318138|pmid=25853062}}</ref> Bitnu ulogu ima u imunološkom sustavu gdje aktivnost PDE4B sudjeluje u regulaciji koncentracije citokina, proliferaciji i migraciji imunoloških stanica, čime utječe na upalne i obrambene odgovore organizma. Njegova aktivnost potiče upalne signale.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Su|first=Yue|last2=Ding|first2=Jiaxiang|last3=Yang|first3=Fan|last4=He|first4=Cuixia|last5=Xu|first5=Yuanyuan|last6=Zhu|first6=Xingyu|last7=Zhou|first7=Huan|last8=Li|first8=Hongtao|date=2022-10-06|title=The regulatory role of PDE4B in the progression of inflammatory function study|url=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.982130/full|journal=Frontiers in Pharmacology|volume=13|doi=10.3389/fphar.2022.982130|issn=1663-9812}}</ref>

== Lokalizacija ==
Izofrome PDE4 pokazuju raznoliku subcelularnu lokalizaciju, što omogućuje preciznu prostornu i funkcionalnu regulaciju različitih signalnih puteva. Funkcija PDE4B je lokalizirana u blizini plazmatske membrane.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Blackman|first=Brigitte E.|last2=Horner|first2=Kathleen|last3=Heidmann|first3=Julia|last4=Wang|first4=Dan|last5=Richter|first5=Wito|last6=Rich|first6=Thomas C.|last7=Conti|first7=Marco|date=2011-04|title=PDE4D and PDE4B Function in Distinct Subcellular Compartments in Mouse Embryonic Fibroblasts|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820516360|journal=Journal of Biological Chemistry|language=en|volume=286|issue=14|pages=12590–12601|doi=10.1074/jbc.M110.203604|pmc=3069460|pmid=21288894}}</ref>

== Protein-protein interakcije ==
PDE4B ulazi u protein-protein interakcije s DISC1, PDE4D, NDEL1, NDE1, PAFAH1B1, tubulin, dinein, ATF4, AKAP što omogućuje preciznu prostorno-vremensku regulaciju cAMP-ovisnih signalnih puteva. Navedene interakcije usmjeravaju PDE4 u određene stanične domene, gdje moduliraju lokalnu koncentraciju cAMP-a.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Maurice|first=Donald H.|last2=Ke|first2=Hengming|last3=Ahmad|first3=Faiyaz|last4=Wang|first4=Yousheng|last5=Chung|first5=Jay|last6=Manganiello|first6=Vincent C.|date=2014-04|title=Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases|url=https://www.nature.com/articles/nrd4228|journal=Nature Reviews Drug Discovery|language=en|volume=13|issue=4|pages=290–314|doi=10.1038/nrd4228|issn=1474-1776|pmc=4155750|pmid=24687066}}</ref>

== Laboratorijske metode za ispitivanje PDE4 ==

=== Enzimski test razgradnje cAMP-a i IC₅₀ testovi inhibitora ===
Standardizirani testovi za mjerenje aktivnosti PDE4 i učinkovitosti inhibitora koriste se u visokoprotočnim formatima, omogućujući precizno određivanje IC₅₀ vrijednosti.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Davi|first=Marilyne|last2=Sadi|first2=Mirko|last3=Pitard|first3=Irene|last4=Chenal|first4=Alexandre|last5=Ladant|first5=Daniel|date=2022-10-08|title=A Robust and Sensitive Spectrophotometric Assay for the Enzymatic Activity of Bacterial Adenylate Cyclase Toxins|url=https://www.mdpi.com/2072-6651/14/10/691|journal=Toxins|language=en|volume=14|issue=10|pages=691|doi=10.3390/toxins14100691|issn=2072-6651|pmc=9609896|pmid=36287960}}</ref>

=== Western blot i ELISA ===
Specifična antitijela protiv PDE4D koriste se u Western blot analizama za detekciju izoformi PDE4. ELISA testovi omogućuju kvantifikaciju PDE4 u biološkim uzorcima.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Chen|first=Zile|last2=Li|first2=Yiting|last3=Xie|first3=Yongyi|last4=Nie|first4=Shu|last5=Chen|first5=Bin|last6=Wu|first6=Zhouwei|date=2023-05|title=Roflumilast enhances the melanogenesis and attenuates oxidative stress-triggered damage in melanocytes|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0923181123000804|journal=Journal of Dermatological Science|language=en|volume=110|issue=2|pages=44–52|doi=10.1016/j.jdermsci.2023.04.001}}</ref>

=== Imunoprecipitacija i masena spektrometrija ===
Imunoprecipitacija u kombinaciji s masenom spektrometrijom koristi se za identifikaciju interakcijskih partnera PDE4 u staničnim kompleksima.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Maréchal|first=Loïze|last2=Guillemette|first2=Christine|last3=Goupil|first3=Serge|last4=Blondin|first4=Patrick|last5=Leclerc|first5=Pierre|last6=Richard|first6=François J.|date=2017-02|title=Cyclic nucleotide phosphodiesterases in human spermatozoa and seminal fluid: Presence of an active PDE10A in human spermatozoa|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304416516304093|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects|language=en|volume=1861|issue=2|pages=147–156|doi=10.1016/j.bbagen.2016.11.006}}</ref>

=== FRET senzori za cAMP (live-cell imaging) ===
FRET (Förster Resonance Energy Transfer) senzori omogućuju praćenje dinamike cAMP-a u živim stanicama, otkrivajući lokalizirane promjene u signalizaciji.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Kraft|first=Axel E.|last2=Bork|first2=Nadja I.|last3=Subramanian|first3=Hariharan|last4=Pavlaki|first4=Nikoleta|last5=Failla|first5=Antonio V.|last6=Zobiak|first6=Bernd|last7=Conti|first7=Marco|last8=Nikolaev|first8=Viacheslav O.|date=2024-03-08|title=Phosphodiesterases 4B and 4D Differentially Regulate cAMP Signaling in Calcium Handling Microdomains of Mouse Hearts|url=https://www.mdpi.com/2073-4409/13/6/476|journal=Cells|language=en|volume=13|issue=6|pages=476|doi=10.3390/cells13060476|issn=2073-4409|pmc=10969065|pmid=38534320}}</ref>

== Biološke funkcije i povezanost s bolestima ==

=== Upalne bolesti ===
Povećana aktivnost PDE4 smanjuje razinu cAMP-a, što pojačava proizvodnju proupalnih citokina poput TNF-α, IL-6 i IL-1β. Inhibicija PDE4 može smanjiti ovu upalnu reakciju.<ref name=":0" />

=== Neurodegenerativni poremećaji ===
Deregulacija PDE4 povezana je s neurodegenerativnim bolestima poput Alzheimerove, Parkinsonove i Huntingtonove bolesti. Promjene u ekspresiji PDE4 izoformi utječu na cAMP signalizaciju u mozgu.<ref name=":0" />

=== Bolesti jetre ===
PDE4 regulira upalne procese u jetri, a njegova inhibicija može imati terapijski potencijal u liječenju bolesti poput nealkoholnog steatohepatitisa (NASH).<ref name=":0" />

== Terapijski potencijal inhibitora PDE4 ==

=== Razvoj inhibitora ===
Razvoj selektivnih inhibitora PDE4, poput roflumilasta i apremilasta, pokazao je učinkovitost u liječenju upalnih bolesti i ima potencijal u terapiji neurodegenerativnih poremećaja.<ref name=":0" />

=== Djelovanje na upalne citokine ===
Inhibitori PDE4 smanjuju proizvodnju proupalnih citokina, što ih čini korisnim u liječenju bolesti s izraženom upalnom komponentom.<ref name=":0" />

== Izvori ==
{{Izvori}}

PDE4B - Povijest promjena