WikiSysop: Stvorena nova stranica sa sadržajem: »'''Mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 1''' ('''MAP3K1''') jest serin/treonin protein kinaza uključena u MAPK (mitogenom aktivirani protein kinazni) signalni put koji regulira različite stanične procese kao što su proliferacija, diferencijacija, preživljavanje i apoptoza.{{Citiranje časopisa|last=Pham|first=T. T.|last2=Angus|first2=S. P.|last3=Johnson|first3=G. L.|date...«.

2025-06-02T11:34:31Z

Stvorena nova stranica sa sadržajem: »'''Mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 1''' ('''MAP3K1''') jest serin/treonin protein kinaza uključena u MAPK (mitogenom aktivirani protein kinazni) signalni put koji regulira različite stanične procese kao što su proliferacija, diferencijacija, preživljavanje i apoptoza.<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Pham|first=T. T.|last2=Angus|first2=S. P.|last3=Johnson|first3=G. L.|date...«.

Nova stranica

'''Mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 1''' ('''MAP3K1''') jest [[serin]]/[[treonin]] [[protein]] kinaza uključena u MAPK (mitogenom aktivirani protein kinazni) signalni put koji regulira različite stanične procese kao što su proliferacija, [[Stanična diferencijacija|diferencijacija]], preživljavanje i [[apoptoza]].<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Pham|first=T. T.|last2=Angus|first2=S. P.|last3=Johnson|first3=G. L.|date=2013-11-01|title=MAP3K1: Genomic Alterations in Cancer and Function in Promoting Cell Survival or Apoptosis|url=http://gan.sagepub.com/lookup/doi/10.1177/1947601913513950|journal=Genes & Cancer|language=en|volume=4|issue=11-12|pages=419–426|doi=10.1177/1947601913513950|issn=1947-6019|pmc=PMC3877667|pmid=24386504}}</ref>

== Struktura ==
MAP3K1 ima nekoliko važnih domena koje određuju njezinu funkciju. Te su domene sljedeće:

C-terminalna kinazna domena: Odgovorna za fosforilaciju drugih [[Protein|proteina]], aktivaciju ERK proteina, regulaciju lokalizacije kinaze u [[Stanica|stanici]], staničnu proliferaciju i apoptozu te regulaciju distribucije proteina u [[Citoplazma|citoplazmi]].<ref>{{Citiranje časopisa|last=Cha|first=Hyukjin|last2=Lee|first2=Eun Kyoung|last3=Shapiro|first3=Paul|date=2001-12|title=Identification of a C-terminal Region That Regulates Mitogen-activated Protein Kinase Kinase-1 Cytoplasmic Localization and ERK Activation|url=https://doi.org/10.1074/jbc.M107601200|journal=Journal of Biological Chemistry|volume=276|issue=51|pages=48494–48501|doi=10.1074/jbc.m107601200|issn=0021-9258}}</ref>

Konzervirano mjesto cijepanja za kaspazu-3: Omogućuje cijepanje proteina od strane kaspaze-3, čime se odvaja C-terminalna kinazna domena od regulatorne N-terminalne domene, što je ključno za indukciju apoptoze.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Pham|first=T. T.|last2=Angus|first2=S. P.|last3=Johnson|first3=G. L.|date=2013-11-01|title=MAP3K1: Genomic Alterations in Cancer and Function in Promoting Cell Survival or Apoptosis|url=http://gan.sagepub.com/lookup/doi/10.1177/1947601913513950|journal=Genes & Cancer|language=en|volume=4|issue=11-12|pages=419–426|doi=10.1177/1947601913513950|issn=1947-6019|pmc=PMC3877667|pmid=24386504}}</ref>

Motiv za interakciju s ubikvitinom (UIM): Specifična uloga ovog motiva nije potpuno razjašnjena, ali se smatra da igra ključnu ulogu u procesima ubikvitinacije i regulaciji proteina zbog svoje sposobnosti vezanja [[Ubikvitin|ubikvitina]] i promicanja ubikvitinacije.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Miller|first=Stephanie L.H.|last2=Malotky|first2=Erica|last3=O'Bryan|first3=John P.|date=2004-08|title=Analysis of the Role of Ubiquitin-interacting Motifs in Ubiquitin Binding and Ubiquitylation|url=https://doi.org/10.1074/jbc.M313097200|journal=Journal of Biological Chemistry|volume=279|issue=32|pages=33528–33537|doi=10.1074/jbc.m313097200|issn=0021-9258}}</ref>

[[Cink]]-prstenasta domena: Mali proteinski motivi koji sadrže više prstolikih izbočenja kojima ostvaruju kontakt s ciljnim molekulama. Ove domene vežu cinkove ione, što je bitno za stabilnost i funkciju proteina.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Klug|first=Aaron|date=1999-10|title=Zinc finger peptides for the regulation of gene expression|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022283699930073|journal=Journal of Molecular Biology|language=en|volume=293|issue=2|pages=215–218|doi=10.1006/jmbi.1999.3007}}</ref>

SWIM domena: Domena koja se nalazi u nekoliko različitih proteina i nužna je za interakcije koje rezultiraju MEKK1-ovisnom ubikvitinacijom c-Jun proteina.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Rieger|first=Michael A.|last2=Duellman|first2=Tyler|last3=Hooper|first3=Christopher|last4=Ameka|first4=Magdalene|last5=Bakowska|first5=Joanna C.|last6=Cuevas|first6=Bruce D.|date=2012-08-01|title=The MEKK1 SWIM domain is a novel substrate receptor for c-Jun ubiquitylation|url=https://portlandpress.com/biochemj/article/445/3/431/45997/The-MEKK1-SWIM-domain-is-a-novel-substrate|journal=Biochemical Journal|language=en|volume=445|issue=3|pages=431–439|doi=10.1042/BJ20120406|issn=0264-6021|pmc=PMC3653270|pmid=22582703}}</ref>

RING domena: Uključena je u E3 ubikvitin ligaznu aktivnost, ključnu za označavanje proteina za razgradnju. Također katalizira poliubikvitinaciju c-Jun i ERK1/2 proteina, što dovodi do njihove [[Degradacija|degradacije]], te je potrebna za auto-ubikvitinaciju MAP3K1, čime se inhibira nizvodno signaliziranje.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Wang|first=Yuqi|last2=Dohlman|first2=Henrik G.|date=2006-12-08|title=Regulation of G Protein and Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling by Ubiquitination: Insights From Model Organisms|url=https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.RES.0000251641.57410.81|journal=Circulation Research|language=en|volume=99|issue=12|pages=1305–1314|doi=10.1161/01.RES.0000251641.57410.81|issn=0009-7330}}</ref>

Ova sveobuhvatna struktura i funkcionalnost domena MAP3K1 proteina ističe njegovu važnost u regulaciji ključnih staničnih procesa i signalnih puteva.

== Funkcije ==
Različiti stimulusi, uključujući faktore rasta, proinflamatorne citokine, i stanične stresore mogu aktivirati MAP3K1. Ativirani MAP3K1 fosforilira i aktivira mitogenom-aktivirane protein kinaze kinaze (MAP2K), uključujući MAP2K1, MAP2K2, MAP2K4 i MAP2K7. MAP2K4 i MAP2K7 kinaze aktiviraju c-Jun N-terminalnu kinazu (JNK), dok MAP2K1 i MAP2K2 aktiviraju izvanstaničnim-signalom reguliranu kinazu (ERK). Aktivacija MAP3K1 može fosforilirati i IkB kinazu, što dovodi do do aktivacije nuklearnog faktora kB (NF-kB).

MAP3K1 ima ulogu u apoptozi i preživljavanju stanica. Nakon apoptotičog signala MAP3K1 se cjepa od strane kaspaze-3, čime nastaje C-terminalni fragment MAP3K1 koji specifično aktivira JNK kinazu.<ref name=":0" /> Aktivacija JNK kinaze dovodi do apoptoze stanice posredovane stabilizacijom p53 faktora i fosforilacije proteina B-staničnih limfoma 2 (Bcl-2) obitelji. Ovaj fragnemt također suprimira NF-κB put, koji promovira preživljavanje stanica. Nasuprot tomu, cjeloviti MAP3K1 protein aktivira ERK, NF-κB i JNK puteve koji zatim promiču preživljavanje stanica.

MAP3K1 je uključen u migraciju stanica i organizaciju citoskeleta putem interakcija s različitim proteinima fokalne adhezije, uključujući kinazu fokalne adhezije (FAK) i α-aktinin.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Cuevas|first=B. D.|date=2003-07-01|title=MEKK1 regulates calpain-dependent proteolysis of focal adhesion proteins for rear-end detachment of migrating fibroblasts|url=http://emboj.embopress.org/cgi/doi/10.1093/emboj/cdg322|journal=The EMBO Journal|language=en|volume=22|issue=13|pages=3346–3355|doi=10.1093/emboj/cdg322|issn=1460-2075}}</ref> ''Knockout'' ''MAP3K1'' gena kod miševa dovodi do poremećaja u razvoju očnih kapaka uzrokovanih defektima u migraciji epitelne ploče tijekom embrionalnog razvoja.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Yujiri|first=T.|last2=Ware|first2=M.|last3=Widmann|first3=C.|last4=Oyer|first4=R.|last5=Russell|first5=D.|last6=Chan|first6=E.|last7=Zaitsu|first7=Y.|last8=Clarke|first8=P.|last9=Tyler|first9=K.|last10=Oka|first10=Y.|last11=Fanger|first11=G. R.|date=2000-06-20|title=MEK kinase 1 gene disruption alters cell migration and c-Jun NH2-terminal kinase regulation but does not cause a measurable defect in NF-kappa B activation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10852963/|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=97|issue=13|pages=7272–7277|doi=10.1073/pnas.130176697|issn=0027-8424|pmid=10852963}}</ref> Embrionalni [[Fibroblast|fibroblasti]] i [[matične stanice]] s nedostatkom ''MAP3K1'' imaju smanjenu pokretljivost.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Xia|first=Ying|last2=Makris|first2=Constantin|last3=Su|first3=Bing|last4=Li|first4=Erguang|last5=Yang|first5=Jianhua|last6=Nemerow|first6=Glen R.|last7=Karin|first7=Michael|date=2000-05-09|title=MEK kinase 1 is critically required for c-Jun N-terminal kinase activation by proinflammatory stimuli and growth factor-induced cell migration|url=https://pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.97.10.5243|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|language=en|volume=97|issue=10|pages=5243–5248|doi=10.1073/pnas.97.10.5243|issn=0027-8424|pmc=PMC25813|pmid=10805784}}</ref> MAP3K1 se lokalizira u blizini stanične membrane na mjestu fokalnih adhazija, gdje je ključan za aktivaciju EKR2 signalnog puta. ERK2 kinaza aktivira protein kalpain koji cjepa talin i spektrin. Cjepanje ova dvaju proteina mijenja vezanje [[Aktin|aktinskog]] [[Citoskelet|citoskeleta]] za fokalne adhezije, omogućujući migraciju stanica.

MAP3K1 djeluje kao skelet za različite signalne proteine, omogućujući njihovu interakciju i stabilizaciju, te time omogućuje uspješan prijenos signala. MAP3K1 je pronađen u interakciji s Raf-1, MAP2K1, ERK2,<ref>{{Citiranje časopisa|last=Karandikar|first=Mahesh|last2=Xu|first2=Shuichan|last3=Cobb|first3=Melanie H.|date=2000-12|title=MEKK1 Binds Raf-1 and the ERK2 Cascade Components|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S002192581955743X|journal=Journal of Biological Chemistry|language=en|volume=275|issue=51|pages=40120–40127|doi=10.1074/jbc.M005926200}}</ref> c-Abl,<ref>{{Citiranje časopisa|last=Kharbanda|first=S.|last2=Pandey|first2=P.|last3=Yamauchi|first3=T.|last4=Kumar|first4=S.|last5=Kaneki|first5=M.|last6=Kumar|first6=V.|last7=Bharti|first7=A.|last8=Yuan|first8=Z. M.|last9=Ghanem|first9=L.|last10=Rana|first10=A.|last11=Weichselbaum|first11=R.|date=2000-07|title=Activation of MEK kinase 1 by the c-Abl protein tyrosine kinase in response to DNA damage|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10866655/|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=20|issue=14|pages=4979–4989|doi=10.1128/MCB.20.14.4979-4989.2000|issn=0270-7306|pmid=10866655}}</ref> Rac, Cdc42,<ref>{{Citiranje časopisa|last=Fanger|first=G. R.|last2=Johnson|first2=N. L.|last3=Johnson|first3=G. L.|date=1997-08-15|title=MEK kinases are regulated by EGF and selectively interact with Rac/Cdc42|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9305638/|journal=The EMBO journal|volume=16|issue=16|pages=4961–4972|doi=10.1093/emboj/16.16.4961|issn=0261-4189|pmc=1170131|pmid=9305638}}</ref> Grb2,<ref>{{Citiranje časopisa|last=Pomérance|first=M.|last2=Multon|first2=M. C.|last3=Parker|first3=F.|last4=Venot|first4=C.|last5=Blondeau|first5=J. P.|last6=Tocqué|first6=B.|last7=Schweighoffer|first7=F.|date=1998-09-18|title=Grb2 interaction with MEK-kinase 1 is involved in regulation of Jun-kinase activities in response to epidermal growth factor|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9733714/|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=273|issue=38|pages=24301–24304|doi=10.1074/jbc.273.38.24301|issn=0021-9258|pmid=9733714}}</ref> Axin<ref>{{Citiranje časopisa|last=Zhang|first=Y.|last2=Neo|first2=S. Y.|last3=Wang|first3=X.|last4=Han|first4=J.|last5=Lin|first5=S. C.|date=1999-12-03|title=Axin forms a complex with MEKK1 and activates c-Jun NH(2)-terminal kinase/stress-activated protein kinase through domains distinct from Wnt signaling|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10575011/|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=274|issue=49|pages=35247–35254|doi=10.1074/jbc.274.49.35247|issn=0021-9258|pmid=10575011}}</ref> i drugim proteinima.

MAP3K1 također je uključen u embrionalni razvoj, određivanje [[Spol i rod|spola]],<ref>{{Citiranje časopisa|last=Warr|first=Nick|last2=Bogani|first2=Debora|last3=Siggers|first3=Pam|last4=Brixey|first4=Rachel|last5=Tateossian|first5=Hilda|last6=Dopplapudi|first6=Asha|last7=Wells|first7=Sara|last8=Cheeseman|first8=Michael|last9=Xia|first9=Ying|last10=Ostrer|first10=Harry|last11=Greenfield|first11=Andy|date=2011-05-03|title=Minor abnormalities of testis development in mice lacking the gene encoding the MAPK signalling component, MAP3K1|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559298/|journal=PloS One|volume=6|issue=5|pages=e19572|doi=10.1371/journal.pone.0019572|issn=1932-6203|pmc=3086927|pmid=21559298}}</ref> [[Stanična diferencijacija|diferencijaciju]] T<ref>{{Citiranje časopisa|last=Gao|first=Min|last2=Labuda|first2=Tord|last3=Xia|first3=Ying|last4=Gallagher|first4=Ewen|last5=Fang|first5=Deyu|last6=Liu|first6=Yun-Cai|last7=Karin|first7=Michael|date=2004-10-08|title=Jun turnover is controlled through JNK-dependent phosphorylation of the E3 ligase Itch|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15358865/|journal=Science (New York, N.Y.)|volume=306|issue=5694|pages=271–275|doi=10.1126/science.1099414|issn=1095-9203|pmid=15358865}}</ref> i matičnih stanica<ref>{{Citiranje časopisa|last=Charlaftis|first=Nikolaos|last2=Suddason|first2=Tesha|last3=Wu|first3=Xuefeng|last4=Anwar|first4=Saba|last5=Karin|first5=Michael|last6=Gallagher|first6=Ewen|date=2014-11-03|title=The MEKK 1 PHD ubiquitinates TAB 1 to activate MAPK s in response to cytokines|url=https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.201488351|journal=The EMBO Journal|language=en|volume=33|issue=21|pages=2581–2596|doi=10.15252/embj.201488351|issn=0261-4189}}</ref>, razvoj B stanica<ref>{{Citiranje časopisa|last=Gallagher|first=Ewen|last2=Enzler|first2=Thomas|last3=Matsuzawa|first3=Atsushi|last4=Anzelon-Mills|first4=Amy|last5=Otero|first5=Dennis|last6=Holzer|first6=Ryan|last7=Janssen|first7=Edith|last8=Gao|first8=Min|last9=Karin|first9=Michael|date=2007-01|title=Kinase MEKK1 is required for CD40-dependent activation of the kinases Jnk and p38, germinal center formation, B cell proliferation and antibody production|url=https://www.nature.com/articles/ni1421|journal=Nature Immunology|language=en|volume=8|issue=1|pages=57–63|doi=10.1038/ni1421|issn=1529-2908}}</ref>, odgovore na hiperosmotski stres<ref>{{Citiranje časopisa|last=Xia|first=Yan|last2=Wang|first2=Ji|last3=Xu|first3=Shuichan|last4=Johnson|first4=Gary L.|last5=Hunter|first5=Tony|last6=Lu|first6=Zhimin|date=2007-01|title=MEKK1 mediates the ubiquitination and degradation of c-Jun in response to osmotic stress|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17101801/|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=27|issue=2|pages=510–517|doi=10.1128/MCB.01355-06|issn=0270-7306|pmc=1800814|pmid=17101801}}</ref> i druge stresne odgovore.

== Bolesti ==
''MAP3K1'' gen je mutiran u raznim tipovima tumora,<ref name=":0" /> 46,XY gonadalnoj disgenezi,<ref name=":1">{{Citiranje časopisa|last=Ostrer|first=Harry|date=2022-01-01|title=Pathogenic Variants in MAP3K1 Cause 46,XY Gonadal Dysgenesis: A Review|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35290982/|journal=Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation}}</ref> histiocitozi Langerhansovih stanica<ref>{{Citiranje časopisa|last=Nelson|first=David S.|last2=van Halteren|first2=Astrid|last3=Quispel|first3=Willemijn T.|last4=van den Bos|first4=Cor|last5=Bovée|first5=Judith V.M.G.|last6=Patel|first6=Bhumi|last7=Badalian‐Very|first7=Gayane|last8=van Hummelen|first8=Paul|last9=Ducar|first9=Matthew|last10=Lin|first10=Ling|last11=MacConaill|first11=Laura E.|date=2015-06|title=MAP2K1 and MAP3K1 mutations in langerhans cell histiocytosis|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/gcc.22247|journal=Genes, Chromosomes and Cancer|language=en|volume=54|issue=6|pages=361–368|doi=10.1002/gcc.22247|issn=1045-2257}}</ref> i akutnom respiratornom distres sindromu.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Nelson|first=David S.|last2=van Halteren|first2=Astrid|last3=Quispel|first3=Willemijn T.|last4=van den Bos|first4=Cor|last5=Bovée|first5=Judith V.M.G.|last6=Patel|first6=Bhumi|last7=Badalian‐Very|first7=Gayane|last8=van Hummelen|first8=Paul|last9=Ducar|first9=Matthew|last10=Lin|first10=Ling|last11=MacConaill|first11=Laura E.|date=2015-06|title=MAP2K1 and MAP3K1 mutations in langerhans cell histiocytosis|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/gcc.22247|journal=Genes, Chromosomes and Cancer|language=en|volume=54|issue=6|pages=361–368|doi=10.1002/gcc.22247|issn=1045-2257}}</ref>

=== Tumori ===
''MAP3K1'' gen može biti mutiran u [[Rak dojke|raku dojke]], [[Rak gušterače|gušterače]], [[Rak pluća|pluća]], bubrega, [[Rak prostate|prostate]], [[Jajnik|jajnika]], debelog crijeva i drugim. Prevladavaju točkaste mutacije (missense i nonsense), delecije i duplikacije. MAP3K1 aktivira NF-κB, ERK i JNK signalni put. NF-κB i ERK potiču preživljavanje stanica, dok JNK može potaknuti i preživljavanje stanica i apoptozu, ovisno o vanjskom signalu. Također, vanjski apoptotički signali potiču cijepanje MAP3K1 pomoću kaspaze-3. Produkt cijepanja je kinazna domena koja potiče apoptozu i blokira aktivaciju NF-κB signalnog puta. Tumorske stanice su razvile mehanizme koji blokiraju proces cijepanja. To rade na način da mutiraju mjesto cijepanja, stvaraju neaktivnu kinaznu domenu ili potiču vezanje kinazne domene za membranu. Upravo zbog uloge u regulaciji staničnog preživljavanja i apoptoze, ''MAP3K1'' je često mutiran u tumorima.<ref name=":0" />

=== 46,XY gonadalna disgeneza ===
46,XY gonadalna disgeneza je sindrom u kojem individue imaju muški [[Kariotip|kariotop]] (46,XY), a ženske reproduktivne organe.<ref>{{Citiranje weba|title=Swyer syndrome: MedlinePlus Genetics|url=https://medlineplus.gov/genetics/condition/swyer-syndrome/|access-date=2024-06-04|website=medlineplus.gov|language=en}}</ref> Mutacije u genu MAP3K1 odgovorne su za 18% slučajeva 46,XY gonadalne disgeneze. Prevladavaju točkaste mutacije (''missense''), insercije i delecije. Mutacije uzrokuju promjene u smatanju proteina što dovodi do promjena u interakciji s drugim proteinima i povećanja fosforilacije nizvodnih signalnih puteva. Mutacije zapravo uzrokuju povećanu aktivnost MAP3K1.<ref name=":1" />

U normalnom razvoju testisa, AXIN1 i RHOA se vežu za MAP3K1. Dolazi do aktivacije SRY (testis određujući faktor), zatim povećane aktivacije SOX9 i posljedično destabilizacije β-katenina. Osim toga, MAP3K1 fosforilira p38 i ERK1/2 koji također destabiliziraju β katenin. β katenin je važan protein za razvoj jajnika.<ref name=":1" />

U 46,XY gonadalnoj disgenezi smanjeno je vezanje AXIN1 za MAP3K1, a povećano vezanje AXIN1 za MAP3K4. MAP3K4 je važan za razvoj testisa, a na ovaj način mu je smanjeno djelovanje. Također, povećano je vezanje RHOA za MAP3K1 što uzrokuje povećanu kinaznu aktivnost MAP3K1. Radi povećane kinazne aktivnosti, p38 i ERK1/2 biti će hiperfosforilirani te će uzrokovati smanjenju aktivaciju SOX9 i stabilizaciju β katenin. U 46,XY gonadalnoj disgenezi blokirani su signalni putevi koji potiču razvoj testisa, a aktivirani signalni putevi koji potiču razvoj jajnika.<ref name=":1" />

== Izvori ==
{{Izvori}}

MAP3K1 - Povijest promjena