WikiSysop: brisanje nepotrebnog teksta

2022-03-09T07:04:04Z

brisanje nepotrebnog teksta

←Starija inačica		Inačica od 9. ožujak 2022. u 07:04
Redak 1:		Redak 1:
	~~<!--'''Irinotekan'''-->~~[[Datoteka:Irinotecan.svg\|mini\|desno\|Irinotekan]]		[[Datoteka:Irinotecan.svg\|mini\|desno\|Irinotekan]]

	'''Irinotekan''' je kemijski spoj, semisintetski analog prirodnog [[alkaloid]]a [[kamptotekin]]a, koji se koristi kao [[citostatik]] (antineoplastik) u liječenju određenih malignih bolesti (karcinom debelog crijeva, karcinom rektuma, karcinom jajnika).		'''Irinotekan''' je kemijski spoj, semisintetski analog prirodnog [[alkaloid]]a [[kamptotekin]]a, koji se koristi kao [[citostatik]] (antineoplastik) u liječenju određenih malignih bolesti (karcinom debelog crijeva, karcinom rektuma, karcinom jajnika).

WikiSysop: Bot: Automatski unos stranica

2021-09-30T02:02:54Z

Bot: Automatski unos stranica

Nova stranica

[[Datoteka:Irinotecan.svg|mini|desno|Irinotekan]]

'''Irinotekan''' je kemijski spoj, semisintetski analog prirodnog [[alkaloid]]a [[kamptotekin]]a, koji se koristi kao [[citostatik]] (antineoplastik) u liječenju određenih malignih bolesti (karcinom debelog crijeva, karcinom rektuma, karcinom jajnika).
Irinotekan zajedno sa [[topotekan]]om spada u lijekove koji inhibiraju [[enzim]] topoizomeraza I, koji sudjeluje u replikaciji [[DNK]].

Irinotekan u tijele se aktivira hidrolizom u SN-38 (aktivni metabolit) koji je inhibitor topoizomeraze I, a time Irinoteka inhibira i DNK replikaciju i [[Transkripcija (biologija)|
transkripciju]]. Aktivni metabolit se inaktivira glukuronidacijom enzimom uridin difosfat glukoronosiltransferaza 1A1 (UGT1A1).

Liposomalni irinotekan (također poznat kao MM-398 ili tržišnim imenom Onivyde) razvijen je za liječenje metastatskog adenokarcinoma gušterače, u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i [[Leukovorin|leukovorinom]] (LV) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni gemcitabinom.

U Americi je odobren u listopadu 2015. (FDA), a u Europi u listopadu 2016.g. <ref name=":0">EMA Assessment Report, Onivyde</ref>

== Uzimanje lijeka/terapija ==
Liposomalni irinotekan se ne smije primjenjivati kao monoterapija jer izaziva jake nuspojave, kao što su teži oblici [[Neutropenija|neutropenije]], teži oblici [[proljev|diareje]], teške hematološke nuspojave. Kombinirana terapija daje veću stopu preživljenja i manje nuspojava u odnosu na tretmane s cisplatinom. S obzirom da je riječ o onkološkom lijeku, doziranje lijeka je po m2, a sekvencijalna primjena je tijekom svaka 2 tjedna u sljedećim količinama:

* Liposomalni irinotekan: 80 mg/m2  i.v. 90 min
* Leukovorin: 400 mg/m2  i.v. 30 min
* 5-florouracil: 2400 mg/m2 i.v. 46 h

Osobe koje su homozigoti za [[Aleli|alel]] UGT1A1*28 slabije metaboliziraju ovaj lijek te je zbog toga potrebna smanjena početna doza lijeka od 60 mg/m2 kako se lijek ne bi duže zadržao u cirkulaciji i uzrokovao štetne nuspojave.<ref name=":0" />

== Liposomalna formulacija lijeka ==
Liposomalni irinotekan dolazi u obliku koncentrata (5 mg/ml) za otopinu za infuziju. Aktivna tvar je irinotekanklorid trihidrat, u obliku irinotekansaharozasulfata u pegiliranoj liposomskoj formulaciji. Od pomoćnih tvari ovaj [[lijek]] sadrži DSPC, [[kolesterol]], MPEG-2000-DSPE, saharozaoktasulfat, HEPES pufer, [[natrijev klorid]], [[voda]] za injekcije.

Slične liposomske formulacije postoje kod drugih onkoloških lijekova s ciljem produženja izloženosti lijeku i smanjivanja toksičnosti (primjerice liposomalni doksorubicin, danorubicin, cisplatina).

Liposomalna formulacija irinotekana smanjuje vijabilnost tumorskih stanica, uravnotežuje krvožilje tumora i povećava nakupljanje lijeka u tumoru uz malo sistemske toksičnosti. Kada su korišteni životinjski modeli tumora debelog crijeva za usporedbu [[Terapija|terapijskog]] učinka liposomalnog i slobodnog irinotekana, dokazano je veće zadržavanje liposomalnog irinotekana u plazmi i tumoru te dolazi do smanjenja volumena tumora.

Tijekom promatranja mišjih modela karcinoma gušterače, pokazalo se da makrofazi povezani s tumorom (TAM - Tumor Associated Macrophages) akumuliraju 10-40 puta veće razine liposoma. Točan mehanizam nije poznat, ali pretpostavlja se da nakon ulaska u makrofage, irinotekan može biti oslobođen unutar [[Tumor|tumora]] gdje dolazi do enzimske konverzije irinotekana u aktivni metabolit SN-38.<ref name=":0" />

== Pretklinička ispitivanja ==
U pretklinici ispitivani su brojni učinci liposomalnog irinotekana na životinjskim modelima tumora. Na mišjem modelu tumora gušterače istraženo je postoji li veza između puta administracije i učinkovitosti. Najosjetljiviji na intravenoznu terapiju irinotekanom bili su tumor [[Gušterača|gušterače]] (P03) i [[adenokarcinom]] debelog crijeva (MA16/C), dok je nakon oralne administracije, zabilježena učinkovitost tek pri 3-4 puta većim dozama.<ref>{{Citiranje časopisa|author=MARIE-CHRISTINE BISSERY, PATRICIA VRIGNAUD, FRANCOIS LAVELLE, GUY G. CHABOT|title=Preclinical Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Irinotecan (CPT-11) in Tumor-bearing Mice|url=http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.1996.tb26386.x|date=1996-12|journal=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=803|issue=1 The Camptothe|pages=173–180|id=10.1111/j.1749-6632.1996.tb26386.x}}</ref>

Ispitan je mehanizam djelovanja irinotekana, odnosno je li zaista riječ o inhibiciji topoizomeraze I. Pročišćena topoizomeraza 1 je inkubirana s radioaktivno označenom [[DNK]] u prisutnosti različitih koncentracija lijekova nakon čega su uzorci podvrgnuti gel elektroforezi i autoradiografiji. Dokazano je da irinotekan inhibicijom topoizomeraze 1 uzrokuje oštećenje jednog lanca DNK zbog čega dolazi do lomova DNK na fragmente.  <ref>{{Citiranje časopisa|title=Cytogenetic Effects of CPT-11 and Its Active Metabolite, SN-38 on Human Lymphocytes|url=http://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.jjco.a039615|date=1993-04|journal=Japanese Journal of Clinical Oncology|id=10.1093/oxfordjournals.jjco.a039615}}</ref>

In silico metodom je utvrđeno da se irinotekan može vezati u aktivno mjesto acetilkolinesteraze. U in vitro eseju uz prisutnost različitih supstrata mjerena je razina produkata reakcije metodom [[Tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti|HPLC]]-a. Zabilježena je inhibicija acetilkolinestraze izolirane iz čovjeka ili električne jegulje nakon tretmana sa irinotekanom.<ref>{{Citiranje časopisa|author=M. Harel|title=The Crystal Structure of the Complex of the Anticancer Prodrug 7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxycamptothecin (CPT-11) with Torpedo californica Acetylcholinesterase Provides a Molecular Explanation for Its Cholinergic Action|url=http://dx.doi.org/10.1124/mol.104.009944|date=2005-03-18|journal=Molecular Pharmacology|volume=67|issue=6|pages=1874–1881|id=10.1124/mol.104.009944}}</ref>

Provedena su ispitivanja na životinjskim modelima (miševi, štakori i psi) tumora gušterače kako bi se utvrdilo koja je oblik irinotekana učinkovitiji: slobodni ili liposomalni. Liposomalni irinotekan pokazao je jaču protutumorsku aktivnost, trajnu regresiju tumora u usporedbi s ekvivalentnom dozom slobodnog irinotekana u modelu tumora, prisutnost veće koncentracije lijeka unutar tumora.<ref>{{Citiranje časopisa|author=Jing Wang, Rupeng Zhuo, Daryl Drummond, C. Patrick Reynolds, Min H. Kang|title=Abstract 5469: Pharmacokinetics and activity of nanoliposomal irinotecan (MM-398) against Ewings Sarcoma xenografts are superior to the conventional irinotecan formulation|url=http://dx.doi.org/10.1158/1538-7445.am2011-5469|date=2011-04-15|journal=Cancer Research|volume=71|issue=8 Supplement|pages=5469–5469|id=10.1158/1538-7445.am2011-5469}}</ref><ref name=":1">{{Citiranje časopisa|author=Daryl C. Drummond, Charles O. Noble, Zexiong Guo, Keelung Hong, John W. Park, Dmitri B. Kirpotin|title=Development of a Highly Active Nanoliposomal Irinotecan Using a Novel Intraliposomal Stabilization Strategy|url=http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.can-05-4007|date=2006-03-15|journal=Cancer Research|volume=66|issue=6|pages=3271–3277|id=10.1158/0008-5472.can-05-4007}}</ref><ref>{{Citiranje časopisa|author=A. V. Kalra, J. Kim, S. G. Klinz, N. Paz, J. Cain, D. C. Drummond|title=Preclinical Activity of Nanoliposomal Irinotecan Is Governed by Tumor Deposition and Intratumor Prodrug Conversion|url=http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.can-14-0572|date=2014-10-01|journal=Cancer Research|volume=74|issue=23|pages=7003–7013|id=10.1158/0008-5472.can-14-0572}}</ref> Također, zabilježeno je duže zadržavanje liposomalnog irinotekana u cirkulaciji te sporija eliminacija iz krvi. Kod modela raka debelog crijeva miševa, puno je bolja kontrola rasta tumora s liposomalnom formulacijom.<ref name=":1" />

In vitro u kromosomskom aberacijskom testu na CHO stanicama i u testu in vivo mikronukleusa kod miševa otkriven je embriotoksičan i teratogen učinak lijeka, odnosno njegove glavne komponente irinotekana.

Program farmakološke sigurnosti testiran na Beagle psima pokazao je da jedna intravenozna infuzija liposomalnog irinotekana (420 mg/m2) nije imala učinka na kardiovaskularne, hemodinamske, elektrokardiografske, respiratorne parametre ili tjelesnu temperaturu.<ref name=":0" />

== Nuspojave ==
Ciljni [[Organ|organi]] toksičnosti su gastrointestinalni trakt i hematološki sustav, a neke od najčešćih [[nuspojava]] potvrđenih u pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima su mijelosupresija/[[neutropenija]], [[proljev]], oštećenje jetre i bubrega, kolinergičke reakcije.<ref name=":0" />

== Izvori ==
{{izvori}}{{upozorenje-medicina}}

[[Kategorija:Lijekovi]]

Irinotekan - Povijest promjena

WikiSysop: brisanje nepotrebnog teksta

WikiSysop: Bot: Automatski unos stranica