WikiSysop: Stvorena nova stranica sa sadržajem: »Histoni su skupina proteina koja pruža strukturnu potporu kromosomima u eukariotskim stanicama te ima utjecaj na regulaciju genske ekspresije. Histoni se dijele na jezgrene histone: H2A, H2B, H3 i H4 i histon linker - H1.{{Citiranje knjige|last=Ramaswamy|first=Amutha|url=https://doi.org/10.1016/B978-0-12-410523-2.00004-3|title=Dynamics of Modeled Oligonucleosomes and the Role of Histone Variant Proteins in Nucleosome Orga...«.

2025-06-02T12:07:48Z

Stvorena nova stranica sa sadržajem: »Histoni su skupina proteina koja pruža strukturnu potporu kromosomima u eukariotskim stanicama te ima utjecaj na regulaciju genske ekspresije. Histoni se dijele na jezgrene histone: H2A, H2B, H3 i H4 i histon linker - H1.<ref name=":0">{{Citiranje knjige|last=Ramaswamy|first=Amutha|url=https://doi.org/10.1016/B978-0-12-410523-2.00004-3|title=Dynamics of Modeled Oligonucleosomes and the Role of Histone Variant Proteins in Nucleosome Orga...«.

Nova stranica

[[Histon|Histoni]] su skupina proteina koja pruža strukturnu potporu kromosomima u eukariotskim stanicama te ima utjecaj na regulaciju genske ekspresije. Histoni se dijele na jezgrene histone: H2A, H2B, H3 i H4 i histon linker - H1.<ref name=":0">{{Citiranje knjige|last=Ramaswamy|first=Amutha|url=https://doi.org/10.1016/B978-0-12-410523-2.00004-3|title=Dynamics of Modeled Oligonucleosomes and the Role of Histone Variant Proteins in Nucleosome Organization|last2=Ioshikhes|first2=Ilya|date=2013|publisher=Elsevier|pages=119–149|doi=10.1016/b978-0-12-410523-2.00004-3}}</ref>

== Struktura histona H4 ==
Struktura histona H4 sastoji se od glavne domene odnosno histonskog nabora čija je potpuna i točna struktura poznata i duge N-terminalne domene koja i dalje nije potvrđena u cijelosti.<ref name=":0" /><ref>{{Citiranje weba|title=AlphaFold Protein Structure Database|url=https://alphafold.ebi.ac.uk/entry/P62791|access-date=2024-06-03|website=alphafold.ebi.ac.uk}}</ref> Histon H4 sačinjen je slijedom od 103 [[aminokiselina]] u ljudi i za razliku od drugih jezgrenih histona nema nealelnih izoformi odnosno varijanti histona.<ref>{{Citiranje weba|title=UniProt|url=https://www.uniprot.org/uniprotkb/P62805/entry|access-date=2024-06-03|website=www.uniprot.org}}</ref><ref>{{Citiranje weba|last=Bank|first=RCSB Protein Data|title=RCSB PDB - 3AV2: The human nucleosome structure containing the histone variant H3.3|url=https://www.rcsb.org/structure/3AV2|access-date=2024-06-03|website=www.rcsb.org|language=en-US}}</ref>

=== N-terminalna domena ===
Najaktivnije mjesto histona H4 je N-terminalna domena koja je vrlo fleksibilna i sadrži specifične regije koje su ključne za regulaciju gena post-translacijskim modifikacijama kao što su acetilacija, metilacija, fosforilacija i ubikvitinacija. N-terminalna domena bogata je pozitivnim amino kiselinama [[Lizin|lizinom]] i argininom koje se mogu acetilirati i metilirati rezultirajući aktiviranjem ili potiskivanjem transkripcije, ovisno o specifičnoj aminokiselini i podražaju. Acetilacija se detektira na pozicijama lizina pet, osam, dvanaest i šesnaest, metilacija pomoću arginina na poziciji tri, a fosforilacija se javlja na serinu na poziciji jedan. Većina metilacije histona H4 detektira se na N-terminalnoj domeni na lizinu na poziciji dvadeset.<ref>{{Citiranje knjige|last=Wu|first=Jennifer|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780323357623000020|title=Epigenetics and Epigenomics|last2=Brown|first2=Myles|date=2018|publisher=Elsevier|isbn=978-0-323-35762-3|pages=17–24|language=en|doi=10.1016/b978-0-323-35762-3.00002-0}}</ref>

=== Domena histonskog nabora ===
Važna je za formiranje histonskog oktamera i omatanje DNK oko jezgre [[Nukleosom|nukleosoma]]. Ova se domena sastoji od tri α-heliksa povezana dvjema petljama koje su ključne za dimerizaciju H3-H4 histona tvoreći tako motiv rukovanja i konformaciju za vezanje s molekulom [[DNK]]. Nuklesomski oktamer čine dva dimera H3-H4 i dva dimera H2A-H2B.<ref name=":0" />

=== Domene vezanja za molekulu DNK ===
Najbitnija funkcija proteina H4 zamotavanje je i očuvanje strukture molekule DNK. Dva mehanizma koja ovo omogućuju su: regije argininskih ostataka koje izravno stupaju u interakciju s manjim žlijebom DNK, pomažući u stabilizaciji kompleksa DNK-histona. Sljedeću interakciju čine pozitivno nabijeni ostaci u N-terminalnom repu histona H4 koji stupaju u interakciju s negativno nabijenom fosfatnom okosnicom DNK kroz kombinacije elektrostatskih interakcija i vodikovih veza time savijajući DNK oko oktamera histona.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Travers|first=A. A.|last2=Muskhelishvili|first2=G.|last3=Thompson|first3=J. M. T.|date=2012-06-28|title=DNA information: from digital code to analogue structure|url=https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsta.2011.0231|journal=Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences|language=en|volume=370|issue=1969|pages=2960–2986|doi=10.1098/rsta.2011.0231|issn=1364-503X}}</ref>

=== C-terminalna domena ===
C-terminalna domena manje je proučavana, ali igra značajnu ulogu u strukturi, zbog svoje fleksibilnosti, te sudjeluje u regulaciji gena nukleosoma.<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Citiranje časopisa|last=Soniat|first=Michael|last2=Cağatay|first2=Tolga|last3=Chook|first3=Yuh Min|date=2016-09|title=Recognition Elements in the Histone H3 and H4 Tails for Seven Different Importins|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820358932|journal=Journal of Biological Chemistry|language=en|volume=291|issue=40|pages=21171–21183|doi=10.1074/jbc.M116.730218|pmc=PMC5076525|pmid=27528606}}</ref>

== Lokacija histona H4 u stanici ==
Histon H4 protein je koji se nalazi u jezri stanice, u nukleosomu. Njegova sinteza započinje u citoplazmi stanice, a potom u [[Stanična jezgra|jezgru]] stanice ulazi u obliku monomera.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Apta‐Smith|first=Michael James|last2=Hernandez‐Fernaud|first2=Juan Ramon|last3=Bowman|first3=Andrew James|date=2018-10|title=Evidence for the nuclear import of histones H3.1 and H4 as monomers|url=https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.201798714|journal=The EMBO Journal|language=en|volume=37|issue=19|doi=10.15252/embj.201798714|issn=0261-4189}}</ref> Kako bi ušao u jezgru stanice, potrebno je da prvo stupi u interakciju sa Importinom 5 pomoću nuklearnih lokacijskih signala (NLS) prisutnih na samom histonu H4. Nakon spajanja sa Importinom 5, nastaje kompleks histon H4 - Importin 5,<ref name=":1" /> kojeg potom prepoznaje kompleks nuklearnih pora (NPC) te u energetski ovisnim transportu uvodi kompleks u samu jezgru stanice. Slijedno tome, GTPaza Ran veže Importin 5, čime dolazi do konformacijskih promjena na samom proteinu što rezultira otpuštanjem histona H4.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Chook|first=Y|date=2001-12-01|title=Karyopherins and nuclear import|url=https://doi.org/10.1016/S0959-440X(01)00264-0|journal=Current Opinion in Structural Biology|volume=11|issue=6|pages=703–715|doi=10.1016/s0959-440x(01)00264-0|issn=0959-440X}}</ref> Potom, H4 stupa u interakcije sa histonskim šaperonima poput NASP i kompleksom HAT1-RBBP7 koji pomažu u pravilnom smatanju proteina.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Campos|first=Eric I.|last2=Fillingham|first2=Jeffrey|last3=Li|first3=Guohong|last4=Zheng|first4=Haiyan|last5=Voigt|first5=Philipp|last6=Kuo|first6=Wei-Hung W.|last7=Seepany|first7=Harshika|last8=Gao|first8=Zhonghua|last9=Day|first9=Loren A.|last10=Greenblatt|first10=Jack F.|last11=Reinberg|first11=Danny|date=2010-11|title=The program for processing newly synthesized histones H3.1 and H4|url=https://www.nature.com/articles/nsmb.1911|journal=Nature Structural & Molecular Biology|language=en|volume=17|issue=11|pages=1343–1351|doi=10.1038/nsmb.1911|issn=1545-9985}}</ref>

== Funkcija histona H4 ==
Histon H4 protein je uključen u regulaciju mnogoborojnih metaboličkih procesa DNK poput replikacije, rekombinacije( homologne rekombinacije), [[Transkripcija (biologija)|transkripcije]]<ref>{{Citiranje časopisa|last=Lindahl|first=Tomas|date=1993-04|title=Instability and decay of the primary structure of DNA|url=https://www.nature.com/articles/362709a0|journal=Nature|language=en|volume=362|issue=6422|pages=709–715|doi=10.1038/362709a0|issn=0028-0836}}</ref> i popravka oštećenja na DNK. Njegova glavna zadaća je očuvanje strukture kromatina<ref>{{Citiranje časopisa|last=Peterson|first=Craig L|last2=Laniel|first2=Marc-André|date=2004-07|title=Histones and histone modifications|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982204004853|journal=Current Biology|language=en|volume=14|issue=14|pages=R546–R551|doi=10.1016/j.cub.2004.07.007}}</ref> kao i održavanje stabilnosti genoma<ref>{{Citiranje časopisa|last=Friedberg|first=Errol C.|date=2003-01|title=DNA damage and repair|url=https://www.nature.com/articles/nature01408|journal=Nature|language=en|volume=421|issue=6921|pages=436–440|doi=10.1038/nature01408|issn=1476-4687}}</ref> te regulacija genske ekspresije koje postiže interakcijama sa brojnim proteinima. Stoga, modifikacije na histonima utječu na same interakcije između histona H4 i DNK, a time posljedično i na vezanje regulatornih proteina (pr. Transkripcijskih faktora) na samu DNK. Također, uključen je i u imonološki odgovor stanice.

== Interakcija histona H4 sa drugim proteinima ==
Obzirom da histon H4 igra ključnu ulogu u održavanju stabilnosti samog genoma, njegova interakcija sa drugim proteinima te dinamička regulacija post translacijskih modifikacija samog proteina od velikog su značaja. Kako bi to mogao uspješno odrađivati, potrebna je interakcija sa raznim skupinama proteina, kao što su histonski šaperoni, modulatori [[Kromatin|kromatina]]<ref>{{Citiranje časopisa|last=Dang|first=Weiwei|last2=Kagalwala|first2=Mohamedi N.|last3=Bartholomew|first3=Blaine|date=2006-10-01|title=Regulation of ISW2 by Concerted Action of Histone H4 Tail and Extranucleosomal DNA|url=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1128/MCB.01159-06|journal=Molecular and Cellular Biology|language=en|volume=26|issue=20|pages=7388–7396|doi=10.1128/MCB.01159-06|issn=1098-5549|pmc=PMC1636884|pmid=17015471}}</ref>, enzimi posttranslacijskih modifikacija, poput metiltransferaza<ref>{{Citiranje časopisa|last=Ho|first=Cheng-Han|last2=Takizawa|first2=Yoshimasa|last3=Kobayashi|first3=Wataru|last4=Arimura|first4=Yasuhiro|last5=Kimura|first5=Hiroshi|last6=Kurumizaka|first6=Hitoshi|date=2021-04|title=Structural basis of nucleosomal histone H4 lysine 20 methylation by SET8 methyltransferase|url=https://www.life-science-alliance.org/lookup/doi/10.26508/lsa.202000919|journal=Life Science Alliance|language=en|volume=4|issue=4|pages=e202000919|doi=10.26508/lsa.202000919|issn=2575-1077|pmc=PMC7893823|pmid=33574035}}</ref> i acetiltransferaza, transkripcijski regulatori, strukturni proteini, proteini odgovora na DNK oštećenja.

== Povezanost histona H4 sa bolestima ==
Histon H4 povezan je sa nastankom [[Tumor|tumora]] i [[Razvojni poremećaj|razvojnih poremećaja]] poput zastoja u rastu i mikrocefalije<ref>{{Citiranje časopisa|last=Tessadori|first=Federico|last2=Rehman|first2=Atteeq U.|last3=Giltay|first3=Jacques C.|last4=Xia|first4=Fan|last5=Streff|first5=Haley|last6=Duran|first6=Karen|last7=Bakkers|first7=Jeroen|last8=Lalani|first8=Seema R.|last9=van Haaften|first9=Gijs|date=2020-05|title=A de novo variant in the human HIST1H4J gene causes a syndrome analogous to the HIST1H4C-associated neurodevelopmental disorder|url=https://www.nature.com/articles/s41431-019-0552-9|journal=European Journal of Human Genetics|language=en|volume=28|issue=5|pages=674–678|doi=10.1038/s41431-019-0552-9|issn=1476-5438|pmc=PMC7171094|pmid=31804630}}</ref>. Također, uključen je i u [[Alzheimerova bolest|Alzheimerovu bolest]].<ref name=":2">{{Citiranje časopisa|last=Pan|first=Rui-Yuan|last2=He|first2=Lin|last3=Zhang|first3=Jing|last4=Liu|first4=Xinhua|last5=Liao|first5=Yajin|last6=Gao|first6=Ju|last7=Liao|first7=Yang|last8=Yan|first8=Yuhan|last9=Li|first9=Qianqian|last10=Zhou|first10=Xuehong|last11=Cheng|first11=Jinbo|date=2022-04|title=Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease|url=https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.013|journal=Cell Metabolism|volume=34|issue=4|pages=634–648.e6|doi=10.1016/j.cmet.2022.02.013|issn=1550-4131}}</ref><ref name=":3">{{Citiranje časopisa|last=Plagg|first=Barbara|last2=Ehrlich|first2=Daniela|last3=Kniewallner|first3=Kathrin M.|last4=Marksteiner|first4=Josef|last5=Humpel|first5=Christian|title=Increased Acetylation of Histone H4 at Lysine 12 (H4K12) in Monocytes of Transgenic Alzheimer’s Mice and in Human Patients|url=https://www.eurekaselect.com/article/68719|journal=Current Alzheimer Research|language=en|volume=12|issue=8|pages=752–760|doi=10.2174/1567205012666150710114256|pmc=PMC4589156|pmid=26159193}}</ref>

Mikroglija u [[Središnji živčani sustav|središnjem živčanom]] sustavu bolesnika s Alzheimerovom bolesti prelazi s [[Oksidacijska fosforilacija|oksidativne fosforilacije]] na aerobnu [[Glikoliza|glikolizu]] zbog prisutnosti beta-amiloidnih plakova. Ova promjena uzrokuje nakupljanje metabolita, kao što je laktat, što povećava laktilaciju histona H4. Ova modifikacija histona aktivira transkripciju nekoliko gena važnih za glikolizu. Još jedan protein pridonosi pozitivnoj povratnoj spregi, a to je protein PKM2 ili piruvat kinaza M2 koji je prekomjerno izražen u Alzheimerovoj bolesti i u nekim stanicama raka. Ova pozitivna povratna sprega mogla bi biti potencijalna terapijska meta za Alzheimerovu bolest.<ref name=":2" />

Također, amiloidni prekursorski protein smanjuje acetilaciju histona H4. Bez acetilacije histona H4 ne dolazi do transkripcije neposredno ranih gena važnih za sinaptičku plastičnost.<ref name=":3" />

== Izvori ==
{{Izvori}}

[[Kategorija:Stanična jezgra]]
[[Kategorija:Molekularna biologija]]

Histon H4 - Povijest promjena