WikiSysop: Stvorena nova stranica sa sadržajem: »'''DISC1''' (engleski: ''disrupted in schizophrenia 1'') protein je kodiran DISC1 genom smještenim na kromosomu 1. DISC1 eksprimiran je u mozgu gdje je uključen u brojne biokemijske procese, uključujući umnožavanje i migraciju neurona, regulaciju signalnih putova, a nužan je za pravilan razvoj mozga. DISC1 otkriven je u škotskoj obitelji s velikim brojem ozbiljnih psihijatrijskih bolesti. Brojne studije ukazu...«.

2025-06-02T11:43:43Z

Stvorena nova stranica sa sadržajem: »'''DISC1''' (engleski: ''disrupted in schizophrenia 1'') protein je kodiran DISC1 genom smještenim na kromosomu 1. DISC1 eksprimiran je u mozgu gdje je uključen u brojne biokemijske procese, uključujući umnožavanje i migraciju neurona, regulaciju signalnih putova, a nužan je za pravilan razvoj mozga. DISC1 otkriven je u škotskoj obitelji s velikim brojem ozbiljnih psihijatrijskih bolesti. Brojne studije ukazu...«.

Nova stranica

'''DISC1''' ([[Engleski jezik|engleski]]: ''disrupted in schizophrenia 1'') [[protein]] je kodiran DISC1 genom smještenim na kromosomu 1. DISC1 eksprimiran je u [[Mozak|mozgu]] gdje je uključen u brojne biokemijske procese, uključujući umnožavanje i migraciju neurona, regulaciju signalnih putova, a nužan je za pravilan razvoj mozga. DISC1 otkriven je u škotskoj obitelji s velikim brojem ozbiljnih psihijatrijskih bolesti. Brojne studije ukazuju na povezanost mutacija u DISC1 proteinu sa mentalnim poremećajima kao što su [[shizofrenija]], [[Bipolarni afektivni poremećaj|bipolarni poremećaj]], [[Klinička depresija|depresija]] i poremećaji iz [[Autizam|spektra autizma]].<ref name=":0">{{Citiranje časopisa|last=Soares DC, Carlyle BC, Bradshaw NJ, Porteous DJ.|date=2011|title=DISC1: Structure, Function, and Therapeutic Potential for Major Mental Illness|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3222219/|journal=ACS Chem Neurosci|volume=2 (11)|pages=609-632}}</ref>

== Povijest ==
Godine 1970., tijekom citogenetskog istraživanja na grupi maloljetih prijestupnika iz Škotske, skupina znastvenika sa sveučilišta u Edinburugu je kod 18-godišnjeg dječaka pronašla naizgled uravnoteženu translokaciju između [[Kromosom 1 (čovjek)|kromosoma 1]] i [[Kromosom 11 (čovjek)|kromosoma 11]]. Dječaj je bio normalnog fizičkog izgleda, no pokazivao je karakteristike psihološkog poremećaja. Daljnjom citogenetskom analizom dječakovih srodnika udvrđeno je da većina nosi istu translokaciju.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Jacobs|first=Patricia A.|last2=Brunton|first2=Muriel|last3=Frackiewicz|first3=Anna|last4=Newton|first4=Marjorie|last5=Cook|first5=Peter J. L.|last6=Robson|first6=Elizabeth B.|date=1970-05|title=Studies on a family with three cytogenetic markers|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-1809.1970.tb01658.x|journal=Annals of Human Genetics|language=en|volume=33|issue=4|pages=325–336|doi=10.1111/j.1469-1809.1970.tb01658.x|issn=0003-4800}}</ref>

Daljnja istraživanja na škotskoj obitelji pokazala su da 34 od 77 članova obitelji nosi istu translokaciju t(1:11) (q43, q21). Sukladno tome uočene su i psihijatrijske bolesti u obitelji u rasponu od shizofrenije i depresije do bipolarnog poremećaja koji je imao i izvorni subjekt istraživanja.<ref>{{Citiranje časopisa|last=St Clair|first=D.|last2=Blackwood|first2=D.|last3=Muir|first3=W.|last4=Carothers|first4=A.|last5=Walker|first5=M.|last6=Spowart|first6=G.|last7=Gosden|first7=C.|last8=Evans|first8=H. J.|date=1990-07-07|title=Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1973210/|journal=Lancet (London, England)|volume=336|issue=8706|pages=13–16|doi=10.1016/0140-6736(90)91520-k|issn=0140-6736|pmid=1973210}}</ref> Nakon 30 godina proučavanja škotske obitelji, 2000. godine gen na kromosomu 1 je prvi put povezan s nastankom mentalnih bolesti i nazvan DISC1 gen, a ime je izvedeno od translokacije t(1:11) koja direktno utječe na DISC1 gen (''engl. Disrupted in schizophrenia 1'').<ref>{{Citiranje časopisa|last=Millar|first=J. K.|date=2000-05-22|title=Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia|url=https://academic.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/9.9.1415|journal=Human Molecular Genetics|volume=9|issue=9|pages=1415–1423|doi=10.1093/hmg/9.9.1415}}</ref>

== Struktura DISC1 proteina ==
DISC 1 protein je kodiran DISC1 genom koji se nalazi na kromosomu 1 q42.1. Predviđa se da se sekvenca DISC1 proteina sastoji od 2 regije: N-terminalne domena koja je neuređena i obuhvaća aminokiselinske ostatke ~1-350 i C-terminalne domena koja se većim dijelom sastoji od alfa-heliksa i obuhvaća aminokiselinske ostatke ~350-854. N-terminalna domena sadrži nuklearni lokalizacijski signal, regiju bogatu serinom i fenilalaninom te fosforilacijska mjesta, dok C-terminalna domena sadrži mjesto prijeloma kod aminokiseline 597 te fosforilacijska mjesta.<ref name=":0" /> Trenutno nije poznata 3D struktura DISC1 proteina, ali novija istraživanja su u svrhu bolje karakterizacije strukture DISC1 proteina identificirala 4 nove regije savijanja proteina. Regije su nazvane D, I ,S i C na aminokiselinama 257-383, 539-655, 635-738 i 691-836. D regija se nalazi u N-terminalnoj domeni, a ostale regije su smještene u C-treminalnoj domeni. Od 4 regije tri su bitne za ologomerizaciju proteina te je utvrđeno da se translokacijom gube 3 regije nakon 597 aminokiseline što je izravno povezano s ozbiljnim mentalnim bolestima.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Yerabham, Antony S K|date=2017|title=A structural organization for the Disrupted in Schizophrenia 1 protein, identified by high-throughput screening, reveals distinctly folded regions, which are bisected by mental illness-related mutations|url=https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)36567-4/fulltext#seccestitle10|journal=The Journal of biological chemistry|volume=292 (16)|pages=6468-6477}}</ref>

== Fiziološka funkcija proteina ==
DISC1 protein ključan je za pravilno formiranje i rad mozga. DISC1 međudjeluje sa brojnim proteinima pri čemu direktno i indirektno sudjeluje u proliferaciji i migraciji neurona, regulacije signalnih putova, održavanje sinapsi i drugim fiziološkim procesima.

== Scaffold protein ==
Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) jest scaffold protein. Scaffold proteini smješteni su nizvodno od staničnog receptora te vežu najmanje dvije druge molekule uključene u transdukciju signala. Scaffold proteini poboljšavaju specifičnost i učinkovitost signalne kaskade.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Chudasama|first=N. L.|last2=Marx|first2=S. O.|last3=Steinberg|first3=S. F.|date=2008|title=Scaffolding proteins in cardiac myocytes|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18491058/|journal=Handbook of Experimental Pharmacology|issue=186|pages=301–325|doi=10.1007/978-3-540-72843-6_13|issn=0171-2004|pmid=18491058}}</ref>

DISC1 veže se za više od 200 drugih molekula i sudjeluje u brojnim biokemijskim procesima u stanici. Između ostalog, DISC1 sudjeluje u dopaminskoj signalizaciji zbog čega se mutacije ovog proteina povezuju sa brojnim psihijatrijskim poremećajima uključujući shizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju i autizam.<ref name=":0" />

== Lokacija proteina ==
DISC1 protein je rasprostranjen po čitavoj stanici, a najzastupljeniji je u [[Citoplazma|citoplazmi]] stanice, ali se također nalazi u živčanim stanicama, [[Sinapsa|sinapsama]], [[Centrosom|centrosomima]] i [[Mitohondrij|mitohondrijima]] gdje obavlja različite funkcije.<ref name=":0" /> DISC1 eksprimiran je u [[Neuron|neuronima]], astrocitima, oligodendrocitima, [[Glija|mikrogliji]] i radijalnim progenitorima.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Seshadri S, Kamiya A, Yokota Y, Prikulis I, Kano S, Hayashi-Takagi A, Stanco A, Eom TY, Rao S, Ishizuka K, Wong P, Korth C, Anton ES, Sawa A|date=2010|title=Disrupted-in-Schizophrenia-1 expression is regulated by beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1-neuregulin cascade|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2851766/|journal=Proc Natl Acad Sci U S A|volume=107 (12)|pages=5622-7}}</ref>

== Uloga u ranom razvoju mozga ==
DISC1 protein igra ključnu ulogu u pravilnom razvoju mozga. Studija na miševima pokazala je da elektroporacijom shRNA koja blokira DISC1 u 13. danu embrionalnog razvoja rezultira smanjenim brojem neurona u ventrikularnoj i subventrikularnoj zoni zbog toga što dolazi do izlaska iz staničnog ciklusa i, posljedično, preuranjenog sazrijevanja neurona.<ref name=":1">{{Citiranje časopisa|last=Kim JY, Duan X, Liu CY, Jang MH, Guo JU, Pow-anpongkul N, Kang E, Song H, Ming GL|date=2009|title=DISC1 regulates new neuron development in the adult brain via modulation of AKT-mTOR signaling through KIAA1212|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3075620/#R50|journal=Neuron|volume=63 (6)|pages=761-73}}</ref> DISC1 stupa u interakcije sa proteinima koji međudjeluju sa [[Mikrotubuli|mikrotubulima]], staničnim organelima krucijalnim u diobi i migraciji stanica, a ujedno sam interagira sa mikrotubulima te na taj način posreduje proliferaciju progenitora i migraciju postmitotičkih neurona.

== Uloga u dopaminskoj signalizaciji ==
Pokazalo se da jedinke koje imaju mutaciju na DISC1 genu imaju razne poremećaje u dopaminskoj signalizaciji. Tehnikama pozitronske emisijske tomografije i real-time PCR-a kojim je praćena ekspresija DISC1 proteina, pokazano je da mutacija u DISC1 uzrokuje pojačanu aktivnost dopaminskih 2 receptora te pojačanu ekspresiju istih. Pacijenti oboljeli od shizofrenije ili modelni organizmi s mutacijom na DISC1 pokazuju veću osjetljivost na [[metamfetamin]], odnosno nakon administracije metamfetamina u međustaničnu tekućinu luči se više [[Dopamin|dopamina]] nego u jedinki sa zdravom varijantom gena. Ovo je i dokazano tehnikom ''in vivo'' mikrodijalize. Nakon administracije metamfetamina jedinkama sa mutacijom na DISC1 zabilježna je značajno veća koncentracija dopamina u odnosu na kontrolnu skupinu. Mutacije na DISC1 utječu i na bazalnu razinu dopamina. Bazalna razina dopamina manja je u jedinki s mutiranim genom, dok je ekspresija dopaminskog receptora 1 veća nego u kontrolne skupine.<ref>{{Citiranje časopisa|last=Jaaro-Peled|first=Hanna|last2=Niwa|first2=Minae|last3=Foss|first3=Catherine A.|last4=Murai|first4=Rina|last5=De Los Reyes|first5=Samantha|last6=Kamiya|first6=Atsushi|last7=Mateo|first7=Yolanda|last8=O'Donnell|first8=Patricio|last9=Cascella|first9=Nicola G.|last10=Nabeshima|first10=Toshitaka|last11=Guilarte|first11=Tomás R.|date=2013-04-15|title=Subcortical dopaminergic deficits in a DISC1 mutant model: a study in direct reference to human molecular brain imaging|url=https://academic.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/ddt007|journal=Human Molecular Genetics|language=en|volume=22|issue=8|pages=1574–1580|doi=10.1093/hmg/ddt007|issn=1460-2083|pmc=PMC3605832|pmid=23314019}}</ref>

== Povezanost sa rizikom od razvoja mentalnih bolesti ==
Točan mehanizam nastanka mentalnih bolesti poput shizofrenije nije poznat. Iako brojne studije ukazuju na poveznicu između pojačanog rizika od razvoja shizofrenije i mutacije na DISC1 genu, još uvijek ne postoje dokazi koji bi čvrsto potkrijepili tu hipotezu. Fenotipovi povezani sa depresijom i shizofrenijom primijećeni su u bihevioralnim analizama na miševima sa disfunkcijom DISC1. Studije na ''in vitro'' neuronima pokazale su da blokiranje funkcije DISC1 onemogućuje pravilan rast i razvoj neurita što upućuje na neophodnost funkcionalnog DISC1 proteina za pravilan razvoj i funkciju mozga.

== DISC1 i simptomi shizofrenije ==
Pokazalo se da su simptomi shizofrenije direktno povezani sa dopaminskim signaliziranjem. Da postoji poveznica između shizofrenije i dopaminskog signaliziranja pretpostavilo se kada su antipsihotici administrirani zdravim osobama koje tada počinju pokazivati psihotične simptome. Simptome shizofrenije možemo podijeliti na pozitivne i negativne. U pozitivne simptome ubrajamo halucinacije, deluzije, repetitivne pokrete i paranoju, dok u negativne simptome ubrajamo anhedoniju, poremećaje pažnje i koncentracije, antisocijalno ponašanje, alogiju i pad motivacije. Pozitivni se simptomi javljaju uslijed hiperstimulacije dopaminskih 2 receptora, a negativni se simptomi javljaju zbog hipostimulacije dopaminskih 1 receptora.<ref name=":1" />

== Izvori ==
{{Izvori}}

[[Kategorija:Bjelančevine]]

DISC1 - Povijest promjena